Eerstelijnsbehandeling met talazoparib en enzalutamide verbetert radiologische progressievrije overleving bij mCRPC en HRR-deficiëntie
Enzalutamide behoort tot de standaardzorg voor patiënten met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker (‘metastatic castration-resistant prostate cancer’, mCRPC). Eerder toonde de TALAPRO-1-studie een aanhoudend anti-tumoreffect en beheersbare bijwerkingen van monotherapie met talazoparib bij zwaar voorbehandelde patiënten met mCRPC en een defect in een of meer genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie (‘homologous recombinant repair’, HRR). In de TALAPRO-2-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van talazoparib en enzalutamide als eerstelijnsbehandeling van patiënten met mCRPC. Tijdens ASCO 2023 werden de resultaten van deze fase III-studie gepresenteerd.
Talazoparib is een remmer van het enzym poly-ADP-ribose-polymerase (PARP). PARP-enzymen dragen bij aan het herstel van enkelstrengs-DNA-breuken. Remming van PARP-enzymen leidt tot een opeenstapeling van enkelstrengsbreuken in het DNA, waardoor uiteindelijk dubbelstrengsbreuken ontstaan. Tumorcellen met een defect in een of meer HRR-genen zijn niet in staat om deze dubbelstrengsbreuken in het DNA te repareren. Dit leidt tot een verhoogde instabiliteit van het genoom, wat resulteert in celdood.
Studieopzet
TALAPRO-2 is een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-studie bij onbehandelde patiënten met mCRPC. De studie bestaat uit een cohort van patiënten die niet werden geselecteerd op basis van genetische veranderingen in HRR-genen (cohort 1) en een cohort van geselecteerde patiënten met een HRR-deficiëntie (cohort 2). Alle deelnemers werden gerandomiseerd tussen enzalutamide gecombineerd met talazoparib of placebo. Belangrijke inclusiecriteria waren: geringe of geen klachten van mCRPC, ECOG-‘performances status’ ≤1, lopende androgeendeprivatietherapie en geen eerdere levensverlengende behandeling van CRPC. Ook moest bij aanvang van de studie weefsel- of ctDNA-diagnostiek verricht zijn naar genetische veranderingen in de volgende HRR-genen: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 en RAD51C. De primaire uitkomstmaat was radiologische progressievrije overleving (‘radiographic progression-free survival’, rPFS), met een geblindeerde beoordeling door een onafhankelijke centrale commissie op basis van de RECIST 1.1- en PCWG3-criteria. De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was algehele overleving (‘overall survival’, OS). Andere secundaire uitkomstmaten waren: tijd tot PSA-progressie, tijd tot cytotoxische chemotherapie, 2-jaars-PFS, het percentage patiënten met een objectieve respons (‘objective response rate’, ORR), kwaliteit van leven (‘global health status’, GHS) en de veiligheid. De gepresenteerde resultaten hebben betrekking op patiënten met een HRR-deficiëntie uit cohort 1 (n=169) en alle patiënten uit cohort 2 (n=230).
Resultaten
In totaal werden 399 patiënten gerandomiseerd, van wie 200 patiënten behandeld werden met talazoparib en enzalutamide en 199 patiënten placebo en enzalutamide kregen. Na een mediane follow-upduur van respectievelijk 17,5 en 16,8 maanden resulteerde behandeling met talazoparib in een betere rPFS, vergeleken met placebo (mediaan: niet bereikt vs. 13,8 maanden; HR [95%-BI]: 0,45 [0,33-0,61]). In de subgroep van patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie gaf behandeling met talazoparib eveneens een voordeel in rPFS (HR [95%-BI]: 0,20 [0,11-0,36]), maar dit was niet het geval in de subgroep van patiënten zonder BRCA-mutatie (HR [95%-BI]: 0,72 [0,49-1,01]). OS-data voor de eerste tussentijdse analyse waren nog immatuur: respectievelijk 21,5 en 26,6% van de patiënten in de talazoparib- en placebogroep waren overleden (HR [95%-BI]: 0,69 [0,46-1,03]). Behandeling met talazoparib verlengde de tijd tot PSA-progressie (mediaan: 28,6 vs. 11,1 maanden; HR [95%-BI]: 0,41 [0,30-0,57]), tijd tot cytotoxische chemotherapie (mediaan: niet bereikt vs. niet bereikt; HR [95%-BI]: 0,46 [0,31-0,70]) en tijd tot een definitieve klinisch relevante verslechtering van de GHS-score (mediaan: 27,1 vs. 19,3; HR [95%-BI]: 0,69 [0,49-0,97]), vergeleken met placebo. Ook hadden patiënten in de talazoparibgroep een langere 2-jaars-PFS (mediaan: 36,4 vs. 28,1 maanden; HR [95%-BI]: 0,57 [0,39-0,85]) en een hogere ORR (67 vs. 40%; p=0,0015) dan patiënten in de placebogroep. Daarentegen traden ernstige bijwerkingen van graad 3 of 4 vaker op bij patiënten die werden behandeld met talazoparib (66 vs. 37%). Bij respectievelijk 10 en 7% van de patiënten moest de behandeling met talazoparib of placebo worden gestopt vanwege een bijwerking.
Conclusie
Uit deze placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase III-studie (TALAPRO-2) blijkt dat eerstelijnsbehandeling met talazoparib en enzalutamide in vergelijking met standaardzorg resulteert in een klinisch relevante verbetering van de rPFS en in een verlenging van de tijd tot een definitieve klinisch relevante verslechtering van de kwaliteit van leven bij patiënten met mCRPC en een HRR-deficiëntie. De toxiciteit van talazoparib was beheersbaar en overeenkomstig met het bekende veiligheidsprofiel.
Referentie
Fizazi K, et al. TALAPRO-2: phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Gepresenteerd tijdens ASCO 2023; abstract 5004.
