Toevoegen ipatasertib aan abirateron verbetert klinische uitkomsten bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker en PTEN-verlies
De resultaten van de fase III IPATential150-studie werden tijdens ESMO 2020 gepresenteerd als ‘late breaking abstract’. Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) door tegelijkertijd op 2 doelen te richten met ipatasertib en abirateron resulteerde in verbeterde radiologisch progressievrije overleving (rPFS) in vergelijking met placebo plus abirateron bij patiënten met mCRPC en functieverlies van PTEN. Bovendien was de combinatie ipatasertib-abirateron geassocieerd met een verbeterd objectief responspercentage, en een langere tijd tot aan PSA-progressie en -respons.
Introductie
Bij 40 tot 50% van de patiënten met mCRPC is sprake van een verlies van de functie van de fosfatase en tensine homoloog (PTEN), resulterend in een hyperactivatie van de oncogene PI3K/AKT-signaalroute. PTEN-verlies bij mCRPC is geassocieerd met een slechtere prognose en minder effectiviteit van androgeenreceptorblokkade. Op zijn beurt kan blokkade van de androgeenreceptor PI3K/AKT-signaaltransductie activeren, wat leidt tot overleving van prostaatkankercellen. Om die reden is gesuggereerd dat het gelijktijdig aanpakken van deze signaaltransductieroutes zou leiden tot een hogere anti-tumoractiviteit. Ipatasertib is een oraal ‘small molecule’ dat bindt aan de ATP-bindende pocket van alle drie de AKT-isovormen. Daarbij remt het AKT serine/threonine-kinase en verbetert het de anti-tumoractiviteit van de androgeenreceptorblokkade bij prostaatkankermodellen.
Eerder liet de combinatie van abirateron en ipatasertib in een fase II-studie zien dat het de rPFS verlengt, vergeleken met androgeenreceptorblokkade alleen. Daarbij werd een groter effect gezien bij patiënten met tumoren met PTEN-verlies. De fase III IPATential150-studie was opgezet om de effectiviteit en veiligheid te onderzoeken van het toevoegen van ipatasertib aan abirateron bij niet eerder behandelde asymptomatische of slechts mild-symptomatische mCRPC-patiënten. In totaal werden 1.101 patiënten met mCRPC gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan abirateron (1.000 mg/dag) plus prednison/prednisolon (5 mg tweemaal daags), met of zonder ipatasertib (400 mg/dag), totdat radiologisch ziekteprogressie werd vastgesteld. De patiëntkarakteristieken bij aanvang waren vergelijkbaar tussen de twee studiearmen voor zowel de ‘intention-to-treat’ (ITT; n=1.101) als de PTEN-verlies subgroep (n=521), gedefinieerd als minimaal 50% van het onderzochte tumorgebied zonder detecteerbare PTEN-kleuring.
Resultaten
Ten tijde van analyse (maart 2020), kreeg in beide onderzoeksarmen nog circa een derde van de patiënten de behandeling volgens protocol. Na een mediane follow-up van 19 maanden was de mediane rPFS voor patiënten met PTEN-verlies 18,5 maanden in de ipatasertib-groep en 16,5 maanden voor patiënten in de controlegroep (HR 0,77; 95%BI 0,61-0,98; p=0,0335). In het PTEN-verlies cohort werd deze rPFS-verbetering gevonden bij alle onderzochte subgroepen. In de ITT-populatie was de rPFS met de combinatie 19,2 maanden, vergeleken met 16,6 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,84 [0,71-0,99]; p=0,0431). Dit verschil was niet statistisch significant, omdat de drempel daarvoor op p<0,01 was gezet.
Het objectieve responspercentage (ORR) was hoger voor ipatasertib-abirateron vergeleken met placebo-abirateron, zowel in het PTEN-verlies cohort als in de ITT-populatie (respectievelijk 61% versus 39% en 61% versus 44%). Een verbeterde PSA-respons werd ook gevonden met de ipatasertib-combinatie in zowel de PTEN-verlies subgroep (verbetering van 11,8%; p=0,0012) als in de ITT-populatie (5,9%; p=0,0183). Tot slot, het toevoegen van ipatasertib aan abirateron was ook geassocieerd met een significant langere tijd tot PSA-progressie (PTEN-verlies: 12,6 versus 7,6 maanden; ITT: 12,9 versus 8,4 maanden). Data voor tijd tot pijnprogressie, tijd tot aanvang van cytotoxische chemotherapie en algehele overleving zijn nog niet matuur, maar lijken vooralsnog allemaal in het voordeel van de dubbele remmingstrategie.
De toegenomen effectiviteit van de combinatiebehandeling ging wel gepaard met meer toxiciteit. In totaal rapporteerde 39,9% van de patiënten in de ipatasertib-abiraterongroep een bijwerking die leidde tot een dosisreductie, vergeleken met 6,2% in de controlearm. Bovendien staakte 21,1% van de patiënten de behandeling met ipatasertib als gevolgd van bijwerkingen, terwijl dit in de placeboarm slechts 5,1% betrof. Belangrijkste bijwerkingen daarbij waren huiduitslag, diarree, hyperglycemie of verhoogde waarden levertransaminasen.
Conclusie
Uit deze primaire eindpuntanalyse van de IPATential150-studie kwam naar voren dat het toevoegen van ipatasertib aan abirateron resulteerde in een significant verbeterde rPFS bij mCRPC-patiënten met PTEN-verlies. In de ITT-populatie was dit verschil niet statistische significant. Daarnaast was ipatasertib ook geassocieerd met een verbeterde tijd tot aan PSA-progressie, een grotere PSA-respons en ORR bij patiënten met meetbare ziekte bij aanvang. Echter, in lijn met de bekende en potentiële risico’s, werd een toegenomen toxiciteit gevonden bij de combinatie van ipatasertib en abirateron. Een groot deel van de patiënten hadden daardoor een dosisreductie nodig.
Referentie
De Bono J, Bracarda S, Sternberg CN, et al. IPATential150: Phase III study of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA4.
