Significant verlengde invasieve ziektevrije overleving met adjuvante olaparib bij vroeg stadium hoogrisico, HER2-negatieve borstkanker en BRCA1/2-mutaties
De resultaten van de fase III-studie OlympiA, waarbij 1 jaar adjuvante olaparib werd geëvalueerd bij patiënten met hoogrisico, HER2-negatieve borstkanker met een kiembaan-BRCA-mutatie die voorafgaande (neo)adjuvante chemotherapie kregen, tonen aan dat deze behandelingsstrategie resulteert in een aanzienlijke verbetering van de invasieve ziektevrije overleving en overleving zonder metastasen op afstand in vergelijking met placebo. Bovendien werd de behandeling met olaparib goed verdragen en had deze geen negatief effect op de kwaliteit van leven van de patiënten.
De PARP-remmer olaparib (OL) is momenteel goedgekeurd voor behandeling van gevorderde of uitgezaaide vormen van verschillende BRCA1/2-geassocieerde kankers, waaronder HER2-negatieve borstkanker (‘breast cancer’, BC) met een kiembaan-BRCA-mutatie (‘germline BRCA mutation’, gBRCAm). Voor patiënten met stadium II/III BRCA1/2-geassocieerd BC is (neo)adjuvante chemotherapie ([N]ACT) momenteel echter de standaardbehandeling. Dit is desalniettemin een behandeling die gepaard gaat met een aanzienlijk risico op recidieven. Om dit te verbeteren, onderzoekt de fase III OlympiA-studie de potentiele werkzaamheid van adjuvante olaparib in deze setting.
Opzet van de studie
In OlympiA werden in totaal 1.836 HER2-negatieve vroegstadium BC-patiënten, die ofwel hormoonreceptor-positief (HR+) of triple negatief (TNBC) waren, gerandomiseerd (1:1) om ofwel oraal OL (300 mg tweemaal daags) ofwel placebo (PL) continu te krijgen gedurende 1 jaar. Verschillende stadiëringscriteria werden gebruikt, afhankelijk van het receptorsubtype, om een cohort met een vergelijkbaar recidiefrisico samen te stellen. Patiënten die eerder NACT hadden gekregen, moesten een niet-pathologische complete respons (non-pCR) hebben als zij TNBC hadden, of een non-pCR en een CPS+EG score van ≥3 als zij HR+ waren. Patiënten die ACT hadden gekregen, moesten ≥pT2 of ≥pN1 TNBC hebben, of HR+ ziekte met ≥4 positieve lymfeklieren. Endocriene therapie en bisfosfonaten waren toegestaan volgens het lokale protocol van de behandelende instelling. Het primaire eindpunt van deze studie was invasieve ziektevrije overleving (‘invasive disease free survival’, IDFS), met secundaire eindpunten als overleving zonder metastasen op afstand (‘distant disease free survival’, DDFS), algehele overleving (‘overall survival’, OS), kwaliteit van leven (‘quality of life’, QoL) en het bijwerkingenprofiel.
Adjuvante olaparib verbetert de invasieve en overleving zonder metastasen op afstand
De demografische basisgegevens en tumorkarakteristieken waren in evenwicht tussen de verschillende groepen. Het meest voorkomende stadium van de ziekte was IIA (OL: 57,3%, PL: 54,9%). Ongeveer de helft van de patiënten (49,9%) kreeg ACT, terwijl de andere helft (50,1%) NACT kreeg. Ongeveer 82,2% had TNBC en ongeveer 70% van de patiënten had een mutatie in BRCA1 (OL: 71,3%, PL: 73,2%; BRCA2-mutaties: OL: 28,3%, PL: 26,1%). Bovendien had 75,8% en 73,6% van de patiënten in respectievelijk de olaparib- en placebogroep eerder een mastectomie ondergaan.
Na 36 maanden werd de IDFS in de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie gerapporteerd op 85,9% en 77,1% met respectievelijk OL en PL (HR [95%-BI]: 0,58 [0,41-0,82], p<0,0001). Alle IDFS-incidenten waren lager in de OL-arm, met respectievelijk 106 en 178 voorvallen in elke arm. De meerderheid van deze voorvallen waren verre recidieven (7,8% vs. 13,1%). Bij een langere follow-up van 3,5 jaar ondersteunden de IDFS-resultaten de bevindingen waargenomen in de ITT-populatie, met een 3-jaars IDFS-verschil van 8,6% tussen OL en PL, met een duidelijke en vroege scheiding van de curve (HR [99,5%-BI]: 0,61 [0,39-0,95]). Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor DDFS na 36 maanden (87,5% vs. 80,4%) (HR [99,5%-BI]: 0,57 [0,39-0,83], p<0,0001). Hoewel OL de OS absoluut verlengde in vergelijking met PL, was dit verschil niet statistisch significant (92,0% vs. 88,3%).
De meest voorkomende bijwerkingen bij OL, die bij ≥10% van de patiënten voorkwamen, waren misselijkheid (57%), vermoeidheid (40%) en anemie (23%). De meerderheid van de gevallen was graad 1 of 2. De meest voorkomende graad ≥3 bijwerkingen met OL waren vermoeidheid (2%), anemie (9%), neutropenie (5%) en leukopenie (3%). Bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling traden op bij respectievelijk 9,9% en 4,2% van de OL- en PL-patiënten. Ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen beide groepen (OL: 8,7%, PL: 8,4%) en bijwerkingen van bijzonder belang kwamen minder voor bij patiënten die OL kregen (3,3% vs. 5,1%). OL had ook geen negatieve invloed op de kwaliteit van leven bij patiënten die NACT of ACT kregen volgens de EORTC QLQ-C30.
Conclusie
Bij behandeling met OL gedurende 1 jaar, hadden hoog-risico HER2-negatieve vroege borstkankerpatiënten met een kiembaan-BRCA-mutatie, die eerder (N)ACT hadden gekregen, significant verbeterde IDFS- en DDFS-percentages. Hoewel er minder sterfgevallen werden gerapporteerd met OL, was het met OL verkregen OS-voordeel niet significant. De toxiciteit was beperkt en beheersbaar, zonder negatieve impact op de globale kwaliteit van leven waargenomen bij patiënten die OL kregen.
Referentie
Tutt A et al., OlympiA: A phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high risk HER2-negative early breast cancer. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract LBA1.
