Significante PFS-verbetering bij eerstelijns onderhoudsbehandeling met rucaparib bij gevorderd ovariumcarcinoom
In de fase III-studie ATHENA werd de PARP-remmer rucaparib beoordeeld als eerstelijns onderhoudsbehandeling in een brede patiëntenpopulatie. Monotherapie met rucaparib bleek effectief te zijn met een significant voordeel ten opzichte van placebo in zowel de intention-to-treat en homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-populaties, als in de niet-geneste subgroep van patiënten zonder bekende HRD.
Hoewel PARP-remmers werkzaam zijn gebleken als eerstelijns onderhoudsbehandeling voor patiënten met ovariumcarcinoom, blijven er vragen bestaan over de patiëntenpopulatie die hierbij gebaat is. ATHENA werd ontworpen om te testen of rucaparib effectief kan zijn als eerstelijns onderhoudsbehandeling in een brede patiëntenpopulatie, waaronder patiënten zonder BRCA-mutaties of andere aanwijzingen van HRD, of klinische kenmerken van hoog risico, zoals residuele ziekte. Tijdens ASCO 2022 werden de resultaten gepresenteerd van de ATHENA-MONO vergelijking van rucaparib met placebo.
Studieopzet
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, stadium III-IV, hooggradige epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker, die cytoreductieve chirurgie (R0 toegestaan) en 4-8 cycli eerstelijns platina-doublet (bevacizumab toegestaan met chemotherapie) hadden voltooid met een respons, werden gerandomiseerd (4:1) naar oraal rucaparib 600 mg tweemaal daags of placebo. Patiënten werden gestratificeerd op grond van HRD-status (zoals bepaald door FoundationOne CDx), residuele ziektestatus na chemotherapie en tijdstip van chirurgie. Het primaire eindpunt van door de onderzoeker volgens RECIST beoordeelde PFS werd in een stapsgewijze procedure eerst beoordeeld in de HRD-populatie (BRCA-mutante of BRCA-wildtype/verlies van heterozygositeit [LOH] hoog carcinoom) en vervolgens in de intention-to-treat (ITT)-populatie. Geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) van PFS was een op zichzelf staand secundair eindpunt. PFS bij BRCA-mutante en HRD-negatieve patiënten (BRCA wild-type/LOH laag) waren verkennende eindpunten.
Resultaten
Op 23 maart 2022 werden patiënten gerandomiseerd naar monotherapie met rucaparib (n=427) of placebo (n=111). Na een mediane follow-up van 26,1 maanden was de door onderzoekers beoordeelde PFS in de HRD-populatie significant langer bij rucaparib dan bij placebo (28,7 versus 11,3 maanden; HR [95%-BI]: 0,47 [0,31-0,72]; p=0,0004). De 2-jaars PFS-percentages waren respectievelijk 56,3% en 35,0%. In de ITT-populatie werd een afname van 48% gerapporteerd van het risico op ziekteprogressie of overlijden. Ook de door BICR beoordeelde PFS was consistent, statistisch significant en klinisch relevant in zowel de HRD- als de ITT-populatie. Interessant is dat rucaparib een door de onderzoeker beoordeeld behandelvoordeel liet zien ten opzichte van placebo ongeacht de BRCA-mutatie en HRD-status (HR 0,40 voor BRCAmut, HR 0,58 voor BRCAWT/LOHhoog en HR 0,65 voor BRCAWT/LOHlaag). De gegevens waren vergelijkbaar met de door BICR beoordeelde PFS voor HRD-subgroepen. Een exploratieve subgroepanalyse toonde aan dat patiënten met het hoogste risico het meeste voordeel hebben van rucaparib. Ongeveer 10% van de patiënten had meetbare ziekte op baseline en zij bleven reageren, zowel in de HRD- als in de ITT-populatie.
De meest voorkomende graad ≥3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) waren anemie (28,7% bij rucaparib versus 0% bij placebo), neutropenie (14,6% versus 0,9%) en verhoogde ALT/AST (10,6% versus 0,9%). Er waren twee sterfgevallen als gevolg van TRAE's in de rucaparibgroep en geen in de placebogroep. Dosisreductie, onderbreking of stopzetting van rucaparib als gevolg van TRAE’s kwam voor bij respectievelijk 49,4%, 60,7% en 11,8% van de patiënten. De mediane behandelduur met rucaparib was 14,7 maanden en 9,9 maanden met placebo. Meer dan 70% van de patiënten bleef ten minste 500 mg rucaparib tweemaal daags (> 80% van de startdosering) ontvangen tot maand 12. Ten slotte waren de veranderingen ten opzichte van baseline van de FACT-O TOI-scores tussen rucaparib en placebo vergelijkbaar in de ITT-populatie.
Conclusie
Eerstelijns onderhoudsbehandeling met rucaparib verbetert de PFS aanzienlijk ongeacht HRD-status. Patiënten met meetbare ziekte bij baseline laten verdere tumorreductie zien met rucaparib. Het veiligheidsprofiel van rucaparib is in overeenstemming met eerdere studies en de met rucaparib en placebo gerapporteerde uitkomsten zijn vergelijkbaar. Gegevens over de algehele overleving zijn tot op heden nog immatuur.
Referentie
Monk B, et al. ATHENA–MONO (GOG-3020/ENGOT-ov45): A randomized, double-blind, phase 3 trial evaluating rucaparib monotherapy versus placebo as ovarian cancer maintenance treatment following response to first-line platinum-based chemotherapy in. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; Abstract LBA5500.
