Positieve resultaten met everolimus in de behandeling van neuro-endocriene tumoren
Neuro-endocriene tumoren (NET’s) zijn zeldzaam en worden gezien als ongeneeslijk. De behandelopties voor patiënten met dergelijke tumoren zijn beperkt, vooral in het geval van een gevorderde ziekte. Tijdens het European Cancer Congress (ECC) 2015 werden de resultaten gepresenteerd van de internationale, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase III RADIANT-4-studie waaruit blijkt dat de mTOR-remmer everolimus zorgt voor een significante vertraging van de tumorgroei van gastro-intestinale en pulmonaire NET’s. Vooral de bevinding dat everolimus de progressie van pulmonaire NET’s vertraagt, is opmerkelijk aangezien er momenteel geen geregistreerde behandelingen bestaan voor deze patiënten. NET’s vormen een zeldzame groep van tumoren die ontstaan uit neuro-endocriene cellen. Dergelijke cellen bevinden zich in het hele lichaam, maar komen het meest frequent voor in het gastro-intestinale kanaal, in de longen en in de pancreas. NET’s kunnen zowel functioneel als niet-functioneel zijn. Bij functionele NET’s zijn de tumorcellen in staat om hormonen te secreteren wat leidt tot typische neuro-endocriene symptomen. Bij niet-functionele NET’s daarentegen ziet men andere symptomen, zoals intestinale obstructies, pijn en bloedingen die ontstaan als gevolg van de tumorgroei. Aangezien de niet-functionele tumoren alleen symptomatisch worden wanneer de tumoren een bepaalde omvang hebben, worden deze meestal in een later, meer gevorderd stadium vastgesteld wat een groot probleem vormt voor deze patiënten.
In de RADIANT-4-studie werden 302 patiënten met progressieve, goed gedifferentieerde, niet-functionele, gevorderde NET’s van gastro-intestinale of pulmonaire oorsprong gerandomiseerd (2:1) tussen een behandeling met everolimus (n=205) of ‘best supportive care’ (BSC) (n=97). Patiënten in de studie mochten niet behandeld worden met somatostatine-analogen (SSA’s) en mochten ook geen dergelijke behandeling gekregen hebben in de 4 weken voorafgaand aan de studie. Patiënten in de studie hadden verder geen geschiedenis van actieve symptomen, noch van carcinoïdsyndroom en moesten een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) volgens centrale radiologische controle, met veiligheid, totale overleving (‘overall survival’, OS), totale responspercentage (‘overall response rate’, ORR) en percentage ziektecontrole (‘disease control rate’, DCR) als secundaire objectieven.
De mediane leeftijd van patiënten in de RADIANT-4-studie was 63 jaar. De meest frequente tumorlokalisaties waren de long (30%) en het ileum, het onderste deel van de dunne darm (24%). In de everolimus-groep had 53% eerder een SSA gekregen, terwijl respectievelijk 26% en 22% eerder chemotherapie of radiotherapie kreeg. In de BSC-arm kreeg 56% eerder SSA-therapie en onderging respectievelijk 25% en 20% chemotherapie en radiotherapie.
Uit de gepresenteerde analyse bleek dat everolimus het risico op ziekteprogressie reduceerde met 52% in vergelijking met BSC (HR [95% BI]: 0,48 [0,35-0,67]; p<0,00001). Dit komt overeen met een verlenging van de mediane PFS volgens centrale review met 7,1 maanden, van 3,9 naar 11 maanden. OS is een pivotaal secundair eindpunt van deze studie, maar de data voor dit eindpunt waren nog immatuur. Uit de interimanalyse voor OS bleek echter wel een niet-significant voordeel met everolimus (HR [95%-BI]: 0,64 [0,40-1,05]; p=0,037; grens voor significantie: p=0,0002). Verder stelde men vast dat everolimus geassocieerd was met een significant hoger responspercentage in vergelijking met BSC (64% versus 26%). De geobserveerde bijwerkingen waren in lijn met het bekende toxiciteitsprofiel van everolimus. De meest voorkomende graad 3- of 4-bijwerkingen met respectievelijk everolimus en placebo waren stomatitis (9,0% versus 0,0%), diarree (7,0% versus 2,0%) en infecties (7,0% versus 0,0%).
Uit eerdere studies was reeds bekend dat everolimus in staat is om de groei van pancreatische NET’s af te remmen. Uit deze nieuwe data blijkt dit ook het geval te zijn bij gastro-intestinale en pulmonaire NET’s. De data voor OS waren nog immatuur, maar tonen een hoopgevende trend aan. Deze bevindingen hebben dan ook het potentieel om de standaardbehandeling voor deze patiënten te veranderen.
Referentie
Yao J, et al. Everolimus in advanced nonfunctional neuroendocrine tumors (NET) of lung or gastrointestinal (GI) origin: Efficacy and safety results from the placebo-controlled, double-blind, multicenter, Phase 3 RADIANT-4 study. Presented at ECC 2015; Abstract #5LBA.
