Een nieuwe remmer van heatshock proteïne 90 (Hsp90, ganetespib) vertoont veelbelovende activiteit in de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd longadenocarcinoom
Een tweedelijnsbehandeling met de nieuwe Hsp90-remmer ganetespib in combinatie met docetaxel resulteert in een significante, 32% langere totale mediane overleving (‘median overall survival’, OS) bij patiënten met gemetastaseerd longadenocarcinoom in vergelijking met de standaard tweedelijnsbehandeling van monotherapie docetaxel. Indien langer dan 6 maanden na diagnose wordt gestart, is dit percentage zelfs 67%. Mochten deze resultaten worden bevestigd in een fase-III studie, dan wordt ganetespib de eerste therapie die de uitkomst verbetert voor deze patiënten in het afgelopen decennium.
Hsp90 behoort tot een klasse eiwitten die aangeduid worden als ‘chaperones’. Deze chaperones zorgen ervoor dat nieuw gevormde eiwitten de correcte vorm gaan aannemen zodat ze hun biologische functie kunnen uitoefenen. Ook bij de vorming van vele eiwitten die een belangrijke rol spelen in het voortstuwen van de tumorale processen, zoals EGFR en ALK, speelt Hsp90 een belangrijke rol. Het inhiberen van dergelijke chaperones vormt een totaal nieuwe strategie in de behandeling van kanker en lijkt aantrekkelijk omdat verschillende oncogene eiwitten op hetzelfde moment op deze wijze aangepakt kunnen worden.
Alle patiënten in de gepresenteerde studie hadden ziekteprogressie ondanks een standaard eerstelijnsbehandeling met platinum-gebaseerde chemotherapie. In het totaal werden 252 patiënten in de studie gerandomiseerd tussen een behandeling met docetaxel plus ganetespib of docetaxel alleen. Patiënten in de ganetespib-arm hadden een 2,4 maanden langere OS in vergelijking met docetaxel alleen (9,8 versus 7,4 maanden; HR [90% BI]: 0,73; p = 0,041). Ook de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) was significant beter voor patiënten in de ganetespib-arm vergeleken met de docetaxel-arm (HR [90%CI]: 0.70 [0,53-0,94, p= 0,012). Het klinische voordeel dat geobserveerd werd met ganetespib was bovendien meer uitgesproken in de groep van patiënten die later dan 6 maanden na de diagnose van gemetastaseerde ziekte toetraden tot de studie. Voor deze patiënten verbeterde de OS van 6,4 maanden met docetaxel alleen naar 10,7 maanden met de experimentele behandeling (67% langere overleving; HR [90% BI]: 0,41 [0,25-0,67], p = 0,0009, n=175, 69% van het totale aantal geïncludeerde patiënten). Ook de PFS was significant beter met ganetespib in deze subgroep (HR [90% BI]: 0,47 [0,32-0,69]; p = 0,0005).
De meest frequent voorkomende derde- of vierdegraads neveneffecten in de studie waren neutropenie (38% met de combinatie versus 37% met docetaxel alleen), vermoeidheid (4% versus 3%), anemie (7% versus 6%), diarree (3% versus 0%) en koorts met neutropenia (8% versus 2%).
Samengevat vertoont tweedelijns ganetespib in combinatie met docetaxel veelbelovende activiteit in de behandeling van patiënten met gevorderd longadenocarcinoom met ziekteprogressie ondanks standaardtherapie met platinum-gebaseerde chemotherapie. Bijkomende analyses toonden verder geen associaties aan tussen overleving en EGFR mutatiestatus, KRAS mutatiestatus, of het LDH-niveau in het bloed. Dit is de eerste studie waarin een klinisch voordeel aangetoond wordt met een Hsp90-remmer. Hopelijk worden deze resultaten bevestigd door de lopende fase-III studie (GALAXY-2) waarin een behandeling van ganetespib plus docetaxel wordt vergeleken met docetaxel alleen.
Referentie
S. Ramalingam, G. Goss, Z. Gojkoet al. A randomized study of ganetespib, a heat shock protein 90 inhibitor, in combination with docetaxel versus docetaxel alone for second-line therapy of lung adenocarcinoma (GALAXY-1). J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstract CRA8007.
