Onderhoudsbehandeling met cetuximab-monotherapie bij RAS/BRAF-wildtype gemetastaseerde colorectale kanker

De fase III-studie ERMES onderzocht of toediening van uitsluitend cetuximab na 8 cycli FOLFIRI met cetuximab leidt tot een non-inferieure progressievrije overleving in vergelijking met een continue behandeling met FOLFIRI en cetuximab als eerstelijnsbehandeling van RAS/BRAF-wildtype gemetastaseerde colorectale kanker. Deze studie toonde geen non-inferioriteit aan van behandeling met uitsluitend cetuximab. De uitval van patiënten was echter boven verwachting en dit leidde tot een afgenomen statistische power, wat de resultaten mogelijk heeft afgezwakt.

De optimale intensiteit van anti-EGFR-gebaseerde eerstelijnsbehandeling van RAS/BRAF-wildtype gemetastaseerde colorectale kanker (WT mCRC) zodra ziektecontrole is bereikt blijft controversieel. Een onderhoudsstrategie met anti-EGFR-monotherapie zou een waardevolle optie kunnen zijn om werkzaamheid te behouden terwijl toxiciteit wordt beperkt. De fase-III ERMES-studie onderzoekt of onderhoudsbehandeling met cetuximab na behandeling met FOLFIRI en cetuximab een mogelijkheid is RAS/BRAF WT mCRC.

Studieopzet

Patiënten met onbehandelde RAS/BRAF WT mCRC werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan de patiëntengroep die FOLFIRI met cetuximab ontving tot aan ziekteprogressie of toxiciteit (arm A) of de patiëntengroep die 8 cycli FOLFIRI met cetuximab ontving gevolgd door behandeling met uitsluitend cetuximab (arm B). Co-primaire eindpunten waren non-inferieure progressievrije overleving (PFS) in de gemodificeerde per-protocol (mPP) populatie (patiënten die na cyclus 8 behandeld werden) en lagere incidentie van graad ≥3 bijwerkingen in arm B vergeleken met arm A.

Resultaten

Van de in totaal 606 gerandomiseerde patiënten ontvingen 593 ten minste één cyclus met chemotherapie en werden geïncludeerd in de ‘intent-to-treat’ (ITT)-populatie. Met een uitvalspercentage van circa 40% voltooiden 154 patiënten in arm A en 183 patiënten in arm B minstens 8 cycli van FOLFIRI met cetuximab, waarna al of niet werd overgegaan op cetuximab-monotherapie (mPP-populatie van 337 patiënten). De mediane follow-upduur was 22,3 maanden. Met 291 voorvallen in de mPP-populatie was de mediane PFS 10,0 maanden in arm B versus 12,2 maanden in arm A (HR [95%-BI]: 1,30 [1,03-1,64]; p=0,43). In een subgroepanalyse van de mPP-populatie presteerde arm A in alle subgroepen beter. In de ITT-populatie vonden 503 voorvallen plaats met een mediane PFS van 9,01 versus 10,72 maanden (HR [95%-BI]: 1,1 [0,92-1,31]; p=0,305). De mediane algehele overleving (OS) was 36,6 maanden in arm B versus 30,7 maanden in arm A (HR [95%-BI]: 0,81 [0,6-1,09]; p=0,157) en 31,1 versus 25,3 maanden (HR [95%-BI]: 0,9 [0,72-1,12); p=0,327) in respectievelijk de mPP- en de ITT-populatie. Het objectieve responspercentage in de mPP-populatie was 67,5% in arm A en 71,6% in arm B, met respectievelijk 10,5% en 8,8% gevallen van complete respons. Het aantal bijwerkingen graad ≥3 was lager in arm B dan in arm A (39,9% versus 44,2%): neutropenie (9,8% versus 14,9%), febriele neutropenie (2,7% versus 5,2%), diarree (8,2% versus 11%), orale mucositis (1,6% versus 5,2%), vermoeidheid (0,6% versus 4,6%) en huidaandoeningen (18% versus 20,1%).

Conclusie

De ERMES-studie toont geen non-inferioriteit aan bij onderhoudsbehandeling met cetuximab-monotherapie vergeleken met FOLFIRI met cetuximab ten aanzien van PFS bij patiënten met RAS/BRAF WT mCRC. Zoals verwacht ondervonden patiënten die de onderhoudsbehandeling met uitsluitend cetuximab ontvingen, minder vaak graad ≥3 bijwerkingen. Beoordeling van de OS-analyses in de mPP- en IT-populaties vertoonden een mogelijk positief effect in de experimentele arm. Dit toont het belang aan van verder onderzoek naar de-escalatie van de behandeling bij een geselecteerde RAS/BRAF WT-populatie.

Referentie

Orlandi A, et al. Phase III study with FOLFIRI/Cetuximab versus FOLFIRI/Cetuximab followed by Cetuximab (Cet) alone in first-line therapy of RAS and BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: the ERMES Study (NCT02484833). Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA22.