Combinatie van abirateronacetaat en radium-223 niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met castratieresistent prostaatcarcinoom en botmetastasen
Resultaten van de gerandomiseerde, fase III ERA 223-studie laten zien dat de combinatie van abirateronacetaat en prednison/prednisolon (AAP) met radium-223 niet leidt tot het later optreden van symptomatische skeletale gebeurtenissen (‘symptomatic skeletal events’; SSE) bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) en botmetastasen. De combinatie van APP met radium-223 liet ook geen voordeel zien in termen van totale overleving wanneer deze werd vergeleken met een behandeling van AAP en placebo. Bovendien was de combinatietherapie geassocieerd met een hogere incidentie van klinische fracturen in vergelijking met APP en placebo. Samenvattend ontbreekt de ondersteuning voor een gelijktijdig gebruik van APP en radium-233 in de eerstelijnsbehandeling van mCRPC-patiënten met botmetastasen.
ERA 223 is een fase-III, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin 806 asymptomatische of mild symptomatische mannen met mCRPC en botmetastasen zijn gerandomiseerd naar AAP (AA 1.000 mg qd en P 5mg bid) + radium-223 (55 kBq/kg IV elke 4 weken voor 6 cycli) of AAP + passend placebo. Een inclusiecriteria was dat deze patiënten nog geen chemotherapie hadden ontvangen. De keuze om AAP te combineren met radium-223 werd ondersteund door het feit dat beide middelen niet-overlappende toxiciteitsprofielen hebben. Tevens hadden post-hoc-analyses van een internationale, ‘early access’, open-label fase IIIb-studie aangetoond dat er mogelijk een overlevingsvoordeel van radium-223 plus AAP of enzalutamide versus radium-223 alleen was. Het primaire eindpunt van de ERA 223-studie was de SSE-vrije overleving (SSE-FS), met ‘overall survival’ (OS), radiografische progressievrije overleving (rPFS), tijd tot chemotherapie, tijd tot opiaat-gebruik voor kankerspecifieke pijn en veiligheid als secundaire uitkomstmaten. Voor de analyse is SSE gedefinieerd als het gebruik van uitwendige radiotherapie om skeletgerelateerde symptomen te verlichten, nieuwe symptomatische pathologische botfracturen, ruggenmergcompressie of een tumorgerelateerde orthopedische chirurgische interventie. Botversterkende medicatie (bisfosfonaten of denosumab) werden alleen toegestaan wanneer patiënten deze ook kregen voorgeschreven bij aanvang van de studie.
De patiënten hadden een mediane leeftijd van 71 jaar. Van de populatie was 70% van Kaukasische afkomst en had 60% van de patiënten een Gleason-score van 8 of hoger op het moment van diagnose. Twee derde van de patiënten had meer dan 5 botmetastasen en ongeveer 40% ontving botversterkende medicatie op baseline. De blindering in deze studie werd vroegtijdig opgeheven, omdat er veel fracturen en doden werden geobserveerd in de AAP + radium-223-groep. Alle patiënten hadden wel de behandeling met radium-223/placebo afgerond voordat deze blindering werd opgeheven.
De mediane SSE-FS was 22,3 maanden bij de patiënten met AAP+radium-223 in vergelijking met 26,0 maanden bij de groep met AAP + placebo (HR [95%-BI]: 1,122 [0,917−1,374]; p=0,2636). De OS verschilde tevens niet significant tussen beide groepen; mediane OS van 30,7 maanden bij patiënten met AAP + radium-223 en 33,3 maanden bij patiënten met AAP + placebo (HR [95%-BI]: 1,195 [0,950−1,505; p=0,1280). Met betrekking tot de secundaire eindpunten werden er geen verschillen tussen beide groepen waargenomen. Er werd echter een opvallend verschil waargenomen in de incidentie van pathologische fracturen. In de AAP + radium-223 groep was de incidentie van fractuur 29%; een veel hogere incidentie dan de 11% die werd waargenomen in de AAP + placebogroep. Het percentage graad 3/4-fracturen in de AAP + radium-223-groep was 9,3% in vergelijking met 3% met AAP + placebo. Dit verschil, ten gunste van de controlegroep, werd waargenomen bij zowel patiënten met als zonder botversterkende medicatie. Het percentage fracturen was echter veel lager in de subgroep van patiënten die botversterkende medicatie nam op baseline (fractuurincidentie met AAP + radium 223 versus AAP + placebo bij niet-BHA-patiënten: 37% versus 15%. Fractuurincidentie met AAP + radium 223 versus AAP + placebo bij BHA-patiënten: 15% versus 7%).
Samenvattend, gelijktijdige AAP en radium-223 levert geen verbetering op in de SSE-FS of OS. Bovendien resulteert deze combinatie in een hogere fractuurincidentie. Deze data ondersteunen daarmee niet de waarde van de combinatie van AAP en radium-223 in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met castratieresistent prostaatcarcinoom en botmetastasen. Het belang van de botgezondheid in de behandeling van mCRPC wordt daarentegen onderschreven. Dit wordt duidelijk weergegeven door de substantieel lagere percentages fracturen bij patiënten die botversterkende medicatie gebruiken bij aanvang van de studie, onafhankelijk van de behandeling die werd voorgeschreven.
Referentie
Smith M, Parker C, Saad F, et al. A phase 3 trial of radium-223 (Ra-223) in combination with abiraterone acetate and prednisone/prednisolone for the treatment of asymptomatic or mildly symptomatic chemotherapy-naïve patients (pts) with bone-predominant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Gepresenteerde tijdens ESMO 2018; Abstract LBA30.
