ASCEND-4-studie: eerstelijns behandeling ceritinib bij ALK-positief NSCLC
Een eerstelijnsbehandeling met ceritinib leidt bij patiënten met ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) tot een 45% lager risico op ziekteprogressie dan behandeling met standaard chemotherapie. Dit meldde dr. Gilberto de Castro (Instituto do Cancer Instituto do Câncer do Estado de São Paulo) tijdens het 17de World Conference on Lung Cancer in Wenen op basis van de uitkomsten van de ASCEND-4-studie.
Sinds de komst van de ALK-remmer crizotinib is behandeling met een ALK-remmer de standaard eerstelijnstherapie voor patiënten met ALK-positief stadium IIIb/IV NSCLC. Deze behandeling leidt tot een langere mediane progressievrij overleving bij ALK-positieve patiënten dan een behandeling met platinum-pemetrexed doublet chemotherapie. Een groot deel van de patiënten die met crizotinib zijn behandeld, vertoont echter binnen een jaar na de start van de behandeling met crizotinib weer ziekteprogressie, met name in het centrale zenuwstelsel.
Ceritinib is een tweedegeneratie ALK-remmer die in eerdere (kleine) studies (ASCEND-1 en ASCEND-3) heeft aangetoond een robuuste antitumor-activiteit te induceren bij patiënten met ALK-positief NSCLC, inclusief patiënten die nog niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer. De ASCEND-4-studie is een grote, gerandomiseerde, fase III-studie die de effectiviteit en veiligheid onderzoekt van ceritinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met ALK-positief NSCLC die nog niet eerder zijn behandeld. Tijdens het WLCL/IASLC-congres presenteerde Gilberto de Castro namens de ASCEND-4-onderzoekers de uitkomsten van deze studie.
In de ASCEND-4-studie zijn 376 patiënten geïncludeerd (mediane leeftijd 54 jaar), allen met gevorderd niet-squameus NSCLC dat nog niet eerder was behandeld. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met ceritinib (750 mg/dag, continue orale dosis; n=189 waarvan 59 met hersenmetastasen) of chemotherapie (4 cycli met pemetrexed 500 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2 of carboplatine AUC 5-6, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met pemetrexed, n=187 waarvan 62 met hersenmetastasen). Cross-over van chemotherapie naar ceritinib was toegestaan bij progressie op chemotherapie (80 patiënten deden een cross-over). Het primaire eindpunt van de studie is de progressievrije overleving (beoordeeld door een onafhankelijke, geblindeerde beoordelingscommissie). Secundaire eindpunten zijn onder andere de totale overleving, progressievrije overleving volgens de onderzoekers, percentage objectieve respons, duur van de respons, tijd tot progressie, intracraniële effectiviteit en toxiciteit.
De mediane blootstelling aan therapie bedroeg bij de patiënten behandeld met ceritinib 66,4 weken versus 26,9 weken voor de patiënten behandeld met chemotherapie. De mediane follow-up van alle patiënten bedroeg 19,7 maanden vanaf de randomisering tot aan de datum van analyse van de gegevens.
De studie behaalde zijn primaire eindpunt, dat wil zeggen de mediane progressievrije overleving (vastgesteld door de onafhankelijke beoordelingscommissie aan de hand van de RECIST1.1-criteria) voor de patiënten behandeld met ceritinib was significant beter dan de mediane progressievrij overleving van de patiënten behandeld met chemotherapie: 16,6 [12,6 27,2] maanden versus 8,1 maanden [5,8 11,1] (HR=0,55; p<0,001). De mediane progressievrij overleving was in alle subgroepen die zijn geanalyseerd beter bij behandeling met ceritinib ten opzichte van de behandeling met chemotherapie. Ook ten aanzien van de objectieve respons (72,5% versus 26,7%) en de duur van de respons (23,9 maanden versus 11,1 maanden) leverde behandeling met ceritinib een beter resultaat op dan behandeling met chemotherapie. Ook de patiënten die bij aanvang van de studie hersenmetastasen hadden, vertoonden een betere respons op behandeling met ceritinib dan op behandeling met chemotherapie (objectieve respons 72,7% [49,8 89,3] versus 27,3% [10,7 50,2]). Over de totale overleving valt nog geen definitieve uitspraak te doen, aangezien pas 42% van de benodigde ‘events’ zijn behaald en bij de patiënten die behandeld zijn met ceritinib de mediane overleving nog niet is gehaald. In de interimanalyse van de totale overleving bedraagt de HR momenteel 0,73 [0,50 1,08] p=0,0056).
Veelvoorkomende bijwerkingen van de behandeling met ceritinib waren diarree (84,7%), misselijkheid (68,8%), braken (66,1%), toename van alanine-aminotransferase (60,3%) en van aspartaat-aminotransferase (52,9%). Van alle deelnemers aan de studie stopte 5,3% van de patiënten die behandeld werden met ceritinib hun behandeling vanwege bijwerkingen die waarschijnlijk te wijten zijn aan de medicatie tegenover 11,4% van de patiënten die behandeld werden met chemotherapie.
Samengevat toont de ASCEND-4-studie aan dat een eerstelijnsbehandeling met ceritinib bij patiënten met gevorderd niet-squameus NSCLC een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de progressievrij overleving oplevert ten opzichte van de standaardbehandeling met chemotherapie. Ceritinib induceert bovendien een hoge en langdurige respons bij patiënten met hersenmetastasen. Het veiligheidsprofiel van de ceritinib-behandeling bij deze patiëntenpopulatie wijkt niet af van het veiligheidsprofiel dat is waargenomen in eerdere studies met ceritinib.
Referentie
