Nivolumab versus sorafenib als eerstelijnsbehandeling van gevorderd hepatocellulair carcinoom: verbeterde respons en trend naar langere overleving
Resultaten van de CheckMate 459-studie suggereren een mogelijke plaats voor nivolumab in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom. Ondanks het feit dat de matige verlenging van de totale overleving met nivolumab ten opzichte van sorafenib niet de vooraf gedefinieerde drempel van statistische significantie (p=0,0419) haalde, was nivolumab geassocieerd met een betere respons. Daarnaast had nivolumab een gunstiger en beter behandelbaar toxiciteitsprofiel, wat resulteerde in een betere kwaliteit van leven en verminderde therapielast.
Achtergrond
De huidige effectieve behandelmogelijkheden voor patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom (‘advanced hepatocellular carcinoma’, aHCC), die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie of lokale therapie zijn beperkt. Sorafenib is een goedgekeurde eerstelijnsbehandeling in deze setting. Desondanks is er een onvervulde behoefte aan behandelingen die beter worden verdragen en de overleving verlengen (mediane totale overleving (OS) met sorafenib in de SHARP-studie is 10,7 maanden). Behandeling met nivolumab bleek effectief en goed te verdragen in de fase I/II CheckMate 040-studie. Op basis van deze bevindingen werd nivolumab vergeleken met sorafenib in de gerandomiseerde multicentrische fase III CheckMate 459-studie.
Studie-opzet
aHCC-patiënten van 18 jaar of ouder die geen eerdere systemische therapie hadden ondergaan, werden 1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab (240 mg i.v. q2w, n=371) of sorafenib (400 mg bid, n=372). Stratificatie vond plaats op basis van etiologie (HCV versus non-HCV), vasculaire invasie en /of extrahepatische metastasering en geografie (Azië versus niet-Azië). Patiënten werden behandeld tot er onacceptabele toxiciteit of ziekteprogressie optrad. Het primaire eindpunt was de OS; secundaire eindpunten waren onder andere objectief responspercentage (ORR), effectiviteit naar PD-L1-expressie en bijwerkingenprofiel.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in de studie bedroeg 65 jaar en alle patiënten hadden een ECOG-performancestatus van 0 of 1. Bij 19% van de patiënten in de nivolumab-arm en 18% in de sorafenib-arm was de PD-L1-expressie ≥1%. Ten tijde van de analyse was 10% in de nivolumab-arm versus 2% in de sorafenib-arm nog in behandeling. De belangrijkste redenen voor het staken van de behandeling waren ziekteprogressie (67% versus 66%) en toxiciteit. In beide armen overleed een patiënt.
De mediane OS in de nivolumab-arm bedroeg 16,4 maanden en was daarmee bijna 2 maanden langer dan de 14,7 maanden in de sorafenib-arm (HR 0,85 [95%-BI 0,72-1,02]). Met een p-waarde van 0,0752 werd niet de vooraf gedefinieerde drempelwaarde voor statistische significantie behaald (HR 0,84; p=0,0419).
Na 12 maanden was 60% van de nivolumab-behandelde patiënten nog in leven in vergelijking met 55% in de sorafenib-arm; na 24 maanden was dit respectievelijk 37% en 33%. Een subgroepanalyse wees uit dat alle vooraf gespecificeerde subgroepen een overlevingsvoordeel van nivolumab ondervonden. De OS in deze studie is overigens de langste OS ooit gezien in een ‘frontline’ fase III-studie met aHCC-patiënten. Dat de overleving in de controlearm langer was dan verwacht, kan mogelijk deels verklaren waarom er geen significant OS-verschil kon worden aangetoond.
Nivolumab resulteerde in een langere OS dan sorafenib, ongeacht de PD-L1-expressie op baseline. Wel was er een trend zichtbaar naar een betere ORR bij patiënten met PD-L1≥1% (28% versus 12%). De ORR voor sorafenib bedroeg 7% (waarvan 5 patiënten met een complete respons); voor nivolumab was de ORR 15% (waarvan 14 patiënten met een complete respons).
De incidentie van graad 3/4-bijwerkingen was 22% met nivolumab en 49% met sorafenib. Bij respectievelijk 4% en 8% leidden deze bijwerkingen tot staken van de behandeling. Huid-gerelateerde (28% versus 64%) en gastro-intestinale bijwerkingen (9% versus 47%) kwamen minder voor in de nivolumab-arm. Daarentegen hadden met nivolumab behandelde patiënten vaker hormoongerelateerde bijwerkingen (13% versus 2%). Analyse van de uitkomsten van de FACT-Hep, een ziektespecifieke vragenlijst die het effect van HCC en de behandeling meet op de kwaliteit van leven, liet zien dat minder nivolumab-behandelde patiënten (7-29%) een verslechtering van de bijwerkingen ervaarden dan patiënten in de sorafenib-arm (32-53%).
Conclusie
In de CheckMate 459-studie vertoonde nivolumab een klinisch relevante verbetering van OS, objectieve respons en complete respons in de eerstelijnsbehandeling van aHCC, ondanks dat het primaire eindpunt niet werd gehaald. Dit OS-voordeel van nivolumab ten opzichte van sorafenib was onafhankelijk van de PD-L1-expressiestatus. Bovendien werd nivolumab over het algemeen beter verdragen dan sorafenib. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat in eerdere studies. Deze studie bevestigt de bevindingen uit de CheckMate 040-studie met nivolumab als tweedelijnsbehandeling.
Referentie
Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab versus sorafenib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; Abstract LBA38.
