Duurzaam klinisch voordeel van nivolumab en lage dosis ipilimumab in de eerstelijnsbehandeling van colorectale kanker met hoogfrequente microsatellietinstabiliteit
Vorig jaar bleek uit resultaten van de fase II CheckMate-142 studie dat er een duurzaam klinisch voordeel is voor patiënten die al waren behandeld voor hoogfrequente microsatellietinstabiele (MSI-H)/‘mismatch repair’-deficiënte (dMMR) gemetastaseerde colorectaal carcinomen (mCRC) met immuuntherapie bestaand uit nivolumab in combinatie met een lage dosis ipilimumab. Tijdens de ESMO 2018 werden resultaten van dezelfde studie gepresenteerd die lieten zien dat deze immuuntherapeutische combinatie ook effectief en verdraagbaar is in de eerstelijnsbehandeling van MSI-H/dMMR patiënten. In deze opzet resulteerde een behandeling van nivolumab plus een lage dosis ipilimumab bij 84% van de patiënten in het krimpen van de tumor en een complete respons bij 7%. Na een mediane follow-up van 13,8 maanden werden de medianen voor duur van respons (DoR), progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) niet bereikt. De combinatie werd goed verdragen met slechts 16% hooggradige behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Ongeveer 4% van alle mCRC-patiënten heeft een mutatie in de genen die betrokken zijn bij het DNA-reparatiemechanisme en daarom worden geclassificeerd als MSI-H/dMMR. Wanneer zij worden behandeld met chemotherapie in de eerste lijn, hebben zij een kortere overleving (~14-19 maanden) in vergelijking met patiënten met niet-MSI-H-tumoren (~17-25 maanden). Resultaten van de fase II CheckMate-142-studie lieten eerder al zien dat chemotherapieresistente patiënten met MSI-H mCRC baat hebben bij een combinatie van immuuntherapie met nivolumab en een lage dosis ipilimumab. In deze opzet was deze combinatie geassocieerd met een totaal responspercentage (ORR) van 55% en een 12-maanden OS-percentage van 85%.
Naast de onderzoeksarmen die het effect van nivolumab of nivolumab met een lage dosis ipilimumab bij eerder behandelde MSI-H/dMMR-patiënten evalueerden, onderzocht de CheckMate-142-studie ook het effect van duale immuuncheckpointremming als een mogelijke eerstelijnsbehandeling in deze opzet. De resultaten van dit studieonderdeel werden gepresenteerde tijdens EMSO 2018.
De eerstelijns-studiearm van de studie bevatte 45 patiënten met MSH-H/dMMR mCRC. De mediane leeftijd in dit cohort was 66 jaar en 51% van de patiënten was man. Patiënten werden behandeld met een dosis nivolumab van 3mg/kg elke 2 weken in combinatie met een lage dosis ipilimumab elke 6 weken tot ziekteprogressie. Dit ipilimumab-schema verschilde van het schema dat werd gebruikt in de terugval-studiearm, waarin ipilimumab elke 3 weken werd voorgeschreven. Het primaire eindpunt van de studie was de ORR, met percentage ziektecontrole (DCR), DoR, OS, PFS en veiligheid als secundaire eindpunten.
Het mediane aantal doses van nivolumab en ipilimumab was respectievelijk 24 en 8, beide overeenkomend met 48 weken behandeling. Voor 7% van de patiënten waren de behandelingsgerelateerde bijwerkingen reden om te stoppen met de therapie. De gerapporteerde ORR was 60%, met een complete respons bij 7% van de patiënten. Deze responsen werden geobserveerd onafhankelijk van de PD-L1-expressie van de tumor, BRAF- of KRAS-mutatiestatus of een diagnose lynchsyndroom. In totaal ervaarde 84% van de patiënten een reductie in tumorlast vanaf de aanvang van de studie. Het duurde mediaan 2,6 maanden om te reageren op de behandeling (opvallend was dat het bij 2 patiënten langer dan een jaar duurde voordat zij reageerden op de behandeling). De mediane duur van de respons werd niet bereikt en bij 82% van de patiënten die reageerden op de behandeling, was de respons nog gaande op het moment dat de dataverzameling werd gestopt. Driekwart van de responderende patiënten had een respons die langer aanhield dan 6 maanden. Van de patiënten die reageerden op de behandeling, was er op het moment van de analyse 1 overleden. De mediane PFS werd nog niet bereikt, maar na 12 maanden was 77% van de patiënten nog in leven en vrij van ziekteprogressie. De mediane OS werd nog niet bereikt met 83% van de patiënten nog in leven na 12 maanden.
Bijwerkingen van alle graden kwamen voor bij 78% van de patiënten, waarvan er bij 16% sprake was van een graad 3/4-bijwerking. Bijwerkingen van elke graad met potentiële immuungemedieerde etiologie kwamen voor in de huid (33%), het endocriene systeem (24%), de lever (13%), het gastro-intestinale systeem (11%), de longen (2%) en de nieren (2%). Hepatische, gastro-intestinale, pulmonaire en renale bijwerkingen werden opgelost bij alle patiënten; huid- en endocriene bijwerkingen verdwenen bij respectievelijk 45% en 60% van de patiënten.
De combinatie van een lage dosis ipilimumab en nivolumab laat een robuust en duurzaam klinische voordeel zien in de eerstelijnsbehandeling van MSI-H/dMMR mCRC. De combinatie van deze medicijnen werd goed verdragen met maar 16% graad 3/4-bijwerkingen en een laag percentage van door bijwerkingen geïnduceerde discontinuering van de behandeling. Deze data suggereert daarom dat nivolumab plus ipilimumab een mogelijke optie is voor de eerstelijnsbehandeling van deze patiënten. De lopende fase III KEYNOTE-177-studie betreft ook MSI-H mCRC en vergelijkt een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab versus chemotherapie met of zonder doelgerichte therapie. De eerste resultaten hiervan worden in 2019 verwacht.
Referentie
Lenz H-J, Van Cutsem E, Limon M, et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2018; Abstract LBA18_PR.
