BRAIN (CTONG1201) studie: icotinib superieur aan chemoradiatie bij NSCLC met EGFR-gemuteerde hersenmetastasen
Tussen de 20 en 40% van alle patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) ontwikkelen vroeg of laat hersenmetastasen. Patiënten met dergelijke hersenmetastasen hebben een ongunstige prognose. Afhankelijk van bijkomende factoren als leeftijd, de aanwezigheid van extracraniële metastasen en performancestatus, is de mediane overleving van NSCLC-patiënten met hersenmetastasen 3-14 maanden.
De standaardbehandeling bij hersenenmetastasen is momenteel bestraling van het gehele brein (‘whole brain irradiation’, WBI). Dit levert echter slechts een geringe overlevingswinst op. Met name bij Aziatische NSCLC-patiënten die hersenmetastasen ontwikkelen, is het percentage tumoren met een activerende EGFR-mutatie hoog: tussen de 45 en 65%. Dit maakt deze tumoren in principe gevoelig voor een behandeling met een EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Enkele studies met EGFR-TKIs, zoals erlotinib en gefitinib, hebben positieve resultaten laten zien.
Tijdens het WLCL-congres in Wenen presenteerde Yi-Iong Wu de resultaten van de BRAIN (CTONG 1201)-studie. Deze studie onderzoekt bij patiënten met NSCLC en hersenmetastasen het effect en de veiligheid van een behandeling met de (eerste generatie) EGFF-TKI icotinib in vergelijking met een behandeling met WBI plus chemotherapie. In eerdere studies is aangetoond dat icotinib effectief is bij patiënten met gevorderde NSCLC. Hierbij waren echter patiënten met hersenmetastasen niet in de studie geïncludeerd. In de BRAIN-studie zijn 171 patiënten met gevorderde NSCLC, een activerende EGFR-mutatie en minimaal 3 hersenmetastasen geïncludeerd. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met icotinib (125 mg driemaal daags) tot ziekteprogressie of WBI plus chemotherapie (30Gy/3Gy/10 fracties plus gelijktijdige of sequentiële chemotherapie met een doublet, 4 tot 6 cycli). Bij de patiënten in de icotinib-arm kon bij ziekteprogressie de behandeling worden voortgezet als deze volgens het oordeel van de behandelaar toch klinisch voordeel had opgeleverd. Patiënten in de WBI plus chemotherapie-arm konden bij ziekteprogressie een cross-over maken naar een behandeling met icotinib.
Het primaire eindpunt van de studie was de intracraniële progressievrije overleving. Secundaire eindpunten waren het percentage objectieve respons, progressievrije overleving (intra- en extracranieel), totale overleving en toxiciteit.
De beide studie-armen waren goed in balans wat betreft de patiëntkarakteristieken. De mediane leeftijd was 58 jaar, 71% niet rokers, 97% adenocarcinoom, mediane performancestatus 1, en 16,5% van de patiënten had symptomatische hersenmetastasen. De studie laat zien dat een behandeling met icotinib een betere mediane intracraniële progressievrije overleving oplevert dan een behandeling met WBI plus chemotherapie: 10,4 maanden versus 4,8 maanden (HR 0,56; 95%-BI: 0,36-0,90; p=0,014 ). Het percentage intracranieel progressievrije patiënten was na 6 maanden 72% met icotinib versus 48% met WBI plus chemotherapie en na 12 maanden respectievelijk 47% en 43%. Ook de mediane (intra- en extracraniële) progressievrije overleving was beter bij behandeling met icotinib: 6,8 maanden versus 3,4 maanden (HR 0,44, 95%-BI 0,31-0,63, p<0,001). Hier waren de percentages progressievrije patiënten na 6 maanden 55% en 22% en na 12 maanden 19% en 9% bij respectievelijk behandeling met icotinib en WBI plus chemotherapie. Ten aanzien van de totale overleving was er geen verschil tussen beide behandelingen (18,0 maanden versus 20,5 maanden (HR 0,93, 95%-BI 0,60-1,44, p=0,734).
De intracraniële objectieve respons was bij behandeling met icotinib statistisch significant hoger dan bij behandeling met WBI plus chemotherapie: 67,1% versus 40,9% (p<0,001). Dat gold ook voor de intracraniële ziektecontrole: 84,7% versus 67,1% (p=0,014). De totale (intra- en extracraniële) objectieve respons bedroeg bij behandeling met icotinib 55% versus 11,1% bij WBI plus chemotherapie (p<0,0021). De totale ziektecontrole was bij behandeling met icotinib 78,8% versus 54,8% bij WBI plus chemotherapie (p=0,001). Van de patiënten die behandeld werden met icotinib meldde 8,2% (n=7) bijwerkingen van graad 3 of hoger; van de patiënten die behandeld werden met WBI plus chemotherapie meldde 34,6% (n=26) bijwerkingen van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen die gerelateerd kunnen worden aan de behandeling met icotinib zijn een toename van levertransaminasen en huiduitslag. Bij WBI plus chemotherapie was hematologische toxiciteit de meest voorkomende bijwerking.
De BRAIN-studie, de eerste fase III-studie die behandeling met een EGFR-TKI bij NSCLC-patiënten met EGFR-gemuteerde hersenmetastasen vergelijkt met WBI plus chemotherapie, toont aan dat de behandeling met de EGFR-TKI icotinib superieur is aan een behandeling met WBI plus chemotherapie. Een behandeling met icotinib zou daarom de eerstelijnstherapie moeten worden voor patiënten met gevorderd/gemetastaseerd NSCLC met EGFR-gemuteerde hersenmetastasen, concludeerde Yi-Iong Wu.
Referentie
Wu YL, Yang J, Zhou C et al. BRAIN: A Phase Ⅲ Trial Comparing WBI and Chemotherapy with Icotinib in NSCLC with Brain Metastases Harboring EGFR Mutations (CTONG 1201). Presentation at 17th World Conference on Lung Cancer, Vienna, December 6, 2016 Abstract PL03.05.
