Panitumumab plus FOLFOX voor linkszijdig RAS-wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom
Resultaten van de gerandomiseerde fase III-studie PARADIGM tonen aan dat panitumumab plus FOLFOX, in vergelijking met bevacizumab plus FOLFOX, resulteert in een betere algehele overleving bij patiënten met linkszijdig RAS-wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Daarnaast ging de combinatie met panitumumab gepaard met een hoger objectieve responspercentage en een grotere kans op een curatieve resectie.
Bij patiënten met RAS-wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) levert toevoeging van een anti-EGFR of anti-VEGF antilichaam aan chemotherapie een verbetering op van de mediane OS tot ongeveer 30 maanden. Derhalve worden de VEGF-remmer bevacizumab en de EGFR-remmers panitumumab en cetuximab alle aanbevolen voor gebruik als eerstelijnsbehandeling in combinatie met doublet chemotherapie. Het verschil tussen deze doelgerichte therapieën is tot op heden nog niet goed onderzocht. Dit is vooral relevant voor de zijde waar de tumor zich bevindt, een ziektekenmerk dat van grote invloed kan zijn op de respons op de behandeling. Genoom- en fenotypegerelateerde kenmerken die in verband worden gebracht met een intrinsieke weerstand tegen anti-EGFR-middelen (bijvoorbeeld RAS- of BRAF-mutaties, wijzigingen in de MAPK- en PI3K/PTEN/AKT-signaleringsroutes, etc.) komen veel vaker voor bij rechtszijdige tumoren. In overeenstemming met deze bevindingen is in verschillende retrospectieve analyses geopperd dat anti-EGFR-therapie superieur is aan VEGF-therapie als eerstelijnsbehandeling van linkszijdige mCRC-patiënten met wildtype RAS. Toch wordt, vanwege het gebrek aan prospectieve data, bevacizumab nog steeds veel ingezet bij deze populatie. Het is om die reden dat de prospectieve gerandomiseerde fase III PARADIGM-studie is opgezet.
Studiopzet
In de PARADIGM-studie werden 823 patiënten met niet-reseceerbaar RAS-wildtype mCRC, die niet eerder chemotherapie ontvingen gerandomiseerd ofwel met panitumumab of met bevacizumab behandeld, beide in combinatie met mFOLFOX6. Voornaamste studie-uitkomst was OS, hiërarchisch getest in patiënten met linkszijdige tumoren, gevolgd door patiënten in de algehele populatie. De voornaamste nevenuitkomsten van de PARADIGM-studie waren onder meer progressievrije overleving (PFS), objectief responspercentage (ORR), en het curatieve resectiepercentage (R0). De mediane opvolging voor de gepresenteerde analyse was 61 maanden.
Resultaten
In grote lijnen waren patiënt- en ziektekenmerken in het totale studiecohort en de linkszijdige populatie vergelijkbaar. In die laatste groep was ongeveer 56% van de patiënten tussen de 65 en 80 jaar oud, daarnaast had 80% een ECOG performance status van 0, en de helft van de patiënten had 2 of meer uitzaaiingen. Zoals verwacht was de meest voorkomende locatie van de metastasen de lever (~70%). In het linkszijdige cohort werd panitumumab + mFOLFOX6 geassocieerd met een significant voordeel in OS vergeleken met bevacizumab + mFOLFOX6, met een mediane overleving van respectievelijk 37,9 en 34,3 maanden. (HR[95%BI]: 0,82[0,68-0,99]; p= 0,031). Na 60 maanden vertaalde dat verschil zich in een absoluut OS-voordeel van 11% ten faveure van het panitumumab + mFOLFOX6 regime (32% tegen 21%).
In de patiëntengroep als geheel waren de OS-resultaten voor panitumumab ook significant beter dan voor bevacizumab, met een mediane OS van respectievelijk 36,2 en 31,3 maanden (HR[95%BI]: 0,84[0,72-0,98]; p= 0,030). Dit verschil blijkt echter vooral veroorzaakt te worden door de linkszijdige populatie, want bij patiënten met rechtszijdige tumoren werd geen verbetering in OS waargenomen (mediane OS: 20,2 tegen 23,2 maanden; HR[95%BI]: 1,09[0,79 – 1,51]).
Wat PFS betreft was er geen verschil tussen beide behandelarmen. Daarentegen induceerde de combinatie panitumumab + mFOLFOX6 wel een hogere ORR dan bevacizumab, zowel in het linkszijdige cohort (80.2% tegen 68.6%) als in de totale studiepopulatie (74.9% tegen 67.3%). Tot slot werd het panitumumab-regime ook geassocieerd met een hoger R0-percentage vergeleken met het bevacizumab-regime (18,3% tegen 11,6% in patiënten met linkszijdig mCRC en 16,5% tegen 10,9% in de totale studiepopulatie).
Op gebied van bijwerkingen werden geen onverwachte ontwikkelingen vastgesteld. Zoals verwacht was er meer huid- nagel- en slijmvliestoxiciteit (zoals dermatitis, stomatitis, nagelriemontstekingen en droge huid) bij de behandeling met panitumumab dan bij bevacizumab.
Conclusies
Op basis van de resultaten van de PARADIGM-studie zou panitumumab de voorkeur boven bevacizumab moeten krijgen als doelgerichte therapie in combinatie met FOLFOX als eerstelijnsbehandeling van patiënten met linkszijdig RAS-wildtype mCRC. In deze setting zorgde panitumumab voor een 3,6 maanden langere OS dan bij de VEGF-remmer, wat de langste mediane OS ooit opleverde die werd waargenomen in een prospectieve fase III-studie naar eerstelijnsbehandelingen voor mCRC.
Referentie
Yoshino T, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract LBA1.
