Adjuvante ipilimumab verbetert de recidiefvrije overleving bij patiënten met hoogrisico stadium III melanoom
Uit een gerandomiseerde fase III studie die het gebruik van ipilimumab in de adjuvante setting evalueert bij patiënten met hoogrisico stadium III melanoom blijkt dat, in vergelijking met placebo, adjuvante ipilimumab geassocieerd is met een reductie van 25% van het risico van recidivering. Na interferon alfa-2a en PEG-interferon vormt ipilimumab zo de derde effectieve behandelingsoptie voor patiënten met een chirurgisch verwijderd hoogrisico melanoom. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat de bijwerkingen die optreden met de ipilimumab-behandeling substantieel zijn.
Het immunotherapeutisch middel ipilimumab is momenteel geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een niet-resecteerbaar, stadium IV melanoom. In de gepresenteerde studie werd onderzocht of dit middel ook vroeger in het ziekteverloop van melanoma een plaats kan hebben. Hiertoe werden 951 patiënten met een chirurgisch verwijderd, stadium III, cutaan melanoom gerandomiseerd tussen een behandeling met ipilimumab (10 mg/kg om de 3 weken voor 4 doses en daarna om de 3 maanden gedurende maximaal 3 jaar, N=475) of placebo (N=476). Het primaire eindpunt van deze studie was de recidiefvrije overleving (‘recurrence free survival’, RFS). Twintig procent van de patiënten in de studie had een melanoom met stadium IIIA, 44% had stadium IIIB en 36% had stadium IIIC. Verder had 42% van de patiënten in de studie een ulcererende primaire tumor en stelde men bij 58% macroscopisch lymfeknoop-betrokkenheid vast.
Na een mediane opvolging van 2,7 jaar bleek dat behandeling met ipilimumab leidde tot een significante reductie van het risico van recidivering in vergelijking met placebo. Bij in totaal 234 patiënten in de ipilimumab-arm en bij 294 patiënten in de placebo-arm werd recidivering waargenomen. De driejarige RFS bedroeg 34,8% voor placebo tegenover 46,5% voor ipilimumab. Dit alles vertaalt zich in een relatieve reductie van het risico van recidivering van 25% in vergelijking met placebo (mediane RFS 26,1 maanden met ipilimumab versus 17,1 maanden met placebo, HR[95%BI]: 0,75[0,64-0,0]; p= 0,0013). Uit een subgroepanalyse bleek bovendien dat adjuvante ipilimumab het risico van een recidief reduceert bij patiënten met zowel microscopische betrokkenheid van de lymfeknopen (33% reductie) als bij patiënten met macroscopische lymfeknoop-betrokkenheid (17%).
De toxiciteit geassocieerd met deze adjuvante ipilimumab-therapie was echter substantieel. Zo trad bij 42% van de patiënten in de ipilimumab-arm graad 3-4 toxiciteit op. De geobserveerde bijwerkingen waren hoofdzakelijk dermatologisch (uitslag), gastrointestinaal (diarree, colitis), endocrien (hypofysitis, hypothyreoïdie) en hepatologisch (LFT-toename) van aard. In ongeveer 90% van de gevallen vielen deze bijwerkingen echter goed te managen. Dit bleek lastiger bij de hypofysitis en de hypothyreoïdie. Daar kon men de symptomen bij slechts 56% van de gevallen verbeteren. Hiermee dient rekening gehouden te worden in de praktijk, aangezien deze patiënten voor langere tijd hormoonvervangende therapie zullen moeten nemen.
Samengevat toont deze studie aan dat adjuvante therapie met ipilimumab leidt tot een reductie van 25% van het risico van recidivering in vergelijking met placebo bij patiënten met een chirurgisch verwijderd stadium III melanoom. Het bijwerkingenprofiel was in lijn met wat eerder gezien werd in andere ipilimumab-studies, al was de incidentie van endocrinopathieën in deze studie hoger. De data met betrekking tot de totale overleving en verre metastase-vrije overleving waren op het moment van deze presentatie nog niet matuur. Verder loopt er momenteel nog een tweede klinische studie met ipilimumab als adjuvante behandeling van patiënten met een melanoom waarin twee verschillende doseringen van ipilimumab (3 mg/kg en 10 mg/kg) vergeleken worden met hoog-gedoseerd interferon.
Referentie
Eggermont A, Chiarion-Sileni V, Grob J, et al. ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. Presented at ASCO 2014; Abstract LBA9008.
