Hogere responspercentages door toevoeging van de PI3K-remmer taselisib aan neoadjuvante endocriene therapie bij patiënten met vroeg stadium ER+/HER2- borstkanker
Patiënten met oestrogeenreceptor-positieve (ER+) en HER2-negatieve borstkanker in een vroeg stadium die bij hun neoadjuvante behandeling naast letrozol ook de alfa-specifieke PI3K-remmer taselisib krijgen toegediend, hebben een betere klinische uitkomst dan patiënten die enkel letrozol krijgen. Uit de fase II LORELEI-studie bleek namelijk dat de toevoeging van taselisib aan letrozol zorgt voor een significante verhoging van het objectieve responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 39,3% naar 50% (OR[95%BI]: 1,55[1,00-2,38]; p = 0,049). LORELEI is zo de eerste gerandomiseerde studie die een significant ORR-voordeel aantoont met een selectieve PI3K-remmer in deze populatie van patiënten.
Taselisib is een krachtige en selectieve orale PI3K-remmer met een verhoogde activiteit in cellen die een PI3KCA-mutatie dragen. In eerdere klinische studies bleef het klinische effect van PI3K-remmers beperkt en zag men bovendien een ongunstig bijwerkingenprofiel. In theorie zouden alfa-specifieke PI3K-remmers, zoals taselisib, effectiever moeten zijn en bovendien een gunstiger bijwerkingenprofiel hebben. In eerdere studies met dit middel induceerde taselisib, al dan niet in combinatie met endocriene therapie, partiële responsen bij een relevant aantal patiënten met PI3KCA-gemuteerde gemetastaseerde borstkanker. In de LORELEI-studie werden 334 postmenopauzale patiënten met ER+/HER2-, stadium I-III, opereerbare borstkanker gerandomiseerd (1:1) tussen letrozol in combinatie met taselisib (4mg 5 dagen op / 2 dagen af), of placebo voor 16 weken, gevolgd door chirurgie. Van alle patiënten was tumorweefsel beschikbaar voor een centrale PI3KCA-genotypering. De primaire eindpunten van deze studie waren ORR (centraal geëvalueerd door middel van MRI) en het percentage pathologische complete responsen (pCR, ypT0/is N0) op het moment van de operatie. Deze eindpunten werden geëvalueerd in de volledige studiepopulatie en in de subgroep van patiënten met een PI3KCA-mutatie.
De studie toonde aan dat de behandeling met taselisib resulteerde in een significante verbetering van de ORR in vergelijking met placebo (50% versus 39,3%, OR[95%BI]: 1,55[1,00–2,38]; p= 0.049). Het positieve effect van taselisib bleek bovendien meer uitgesproken te zijn bij de 152 patiënten met een PI3KCA-mutatie (ORR 56,2% versus 38%; OR[95%BI]: 2,03[1,06-3,88], p = 0,033). In de studie werd geen significant verschil vastgesteld in het gehalte pCR tussen beide behandelingen, noch in de totale studiepopulatie (1,8% versus 0,6%), noch in de PI3KCA-gemuteerde subgroep (1,4% versus 0%).
Een onderbreking van de behandeling met taselisib was nodig bij 10,8% van de patiënten en bij 11,4% diende de dosis verlaagd te worden. De meest voorkomende ernstige (graad 3 of 4) bijwerkingen geassocieerd met taselisib omvatten gastro-intestinale problemen (7,8%), infecties (4,8%), huid en subcutane afwijkingen (4,8%), vasculaire bijwerkingen (3,6%), en metabolische verstoringen (3,6%), waaronder hyperglycemie (1,2%). In de taselisib-arm overleed 1 patiënt, maar er wordt aangenomen dat dit niet gerelateerd was aan de behandeling.
Samengevat is LORELEI de eerste gerandomiseerde studie die een significant hoger responspercentage aantoont met een selectieve PI3K-remmer in combinatie met endocriene therapie in ER+/HER2- borstkanker in een vroeg stadium. Meer data van de LORELEI-studie en resultaten van fase III-studies bij patiënten met gemetastaseerde kanker zullen in de (nabije) toekomst meer licht werpen op de mogelijke rol van PI3K-remmers bij de behandeling van borstkankerpatiënten.
Referentie
Saura C, de Azambuja E, Hlauschek D, et al. Primary results of LORELEI: a phase II randomized, double-blind study of neoadjuvant letrozole (LET) plus taselisib versus LET plus placebo (PLA) in postmenopausal patients (pts) with ER+/HER2-negative early breast cancer (EBC). Gepresenteerd tijdens de ESMO 2017; abstract LBA10_PR.
