Neoadjuvante behandeling met mFOLFIRINOX is mogelijk een nieuwe behandeloptie voor patiënten met lokaal gevorderd rectaalcarcinoom

In de multicentrische, open label, gerandomiseerde fase III PRODIGE 23-studie werd neoadjuvante chemotherapie met mFOLFIRINOX, gevolgd door preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) vergeleken met preoperatieve CRT bij patiënten met lokaal gevorderd rectaalcarcinoom. De finale resultaten van deze studie laten zien dat starten met chemotherapie met mFOLFIRINOX de kans zowel vergroot op het bereiken van een pathologische complete respons als op chirurgie met een intentie tot curatie. Verder resulteerde neoadjuvante chemotherapie ook in een significante verbetering van de ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) en de metastasevrije overleving (‘metastasis-free survival’, MFS) bij deze patiënten.

Introductie

Sinds 2004 is preoperatieve chemoradiatie (CRT) gevolgd door totale mesorectale excisie (TME) de standaardbehandeling bij patiënten met stadium II/III rectaalcarcinoom (T3-4, N0 of N+). De laatste klinische studie die een significante verbetering van MFS en algehele overleving (‘overal survival’, OS) in deze setting liet zien dateert uit 1997. De medische noodzaak bij patiënten met stadium II/III rectaalcarcinoom blijft echter hoog; 25-30% van de patiënten geïncludeerd in recent gepubliceerde klinische studies ontwikkelt metastasen op afstand. Hoewel het gebruik controversieel is (behalve voor ypN+), wordt adjuvante chemotherapie na CRT en TME steeds meer gebruikt. De haalbaarheid en therapietrouw is echter laag (43-70%). Een verbeterde tolereerbaarheid en therapietrouw is gerapporteerd bij neoadjuvante chemotherapie (TNT) voor CRT. Verder is het responspercentage op behandeling met FOLFIRINOX bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom hoog (66-86%). Deze observaties hebben geresulteerd in de multicentrische, open label, gerandomiseerde fase III PRODIGE 23-studie waarbij behandeling met TNT bestaande uit mFOLFIRINOX is geëvalueerd in vergelijking met preoperatieve chemoradiatie bij patiënten met lokaal gevorderd rectaalcarcinoom.

Geïncludeerde patiënten in deze studie hadden een cT3 of cT4, M0 rectaaladenocarcinoom (<15 cm van het anaalkanaal), waren 18-75 jaar oud en hadden een WHO performance status van 0-1. De patiënten werden gerandomiseerd en verdeeld over de CRT- (n=230) en TNT-arm (n=231). CRT-patiënten werden preoperatief behandeld met CRT (50 Gy, 2 Gy/fractie [fr]; 25 fr + capecitabine) en ontvingen chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie gedurende 6 maanden. Patiënten in de TNT-arm werden behandeld met 6 cycli mFOLFIRINOX (oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m², irinotecan 180 mg/m² D1 en 5-FU 2,4 g/m² over 46u) elke 14 dagen, gevolgd door dezelfde preoperatieve CRT, chirurgie en 3 maanden adjuvante chemotherapie. Adjuvante chemotherapie bestond uit mFOLFOX6 óf capecitabine, afhankelijk van het behandelcentrum. Stratificatie vond plaats op basis van behandelcentrum, tumorstadium, N-status, tumorlocatie en perirectale extramurale vetinvasie. Het primaire eindpunt van de studie was DFS.

Resultaten

De finale resultaten van de PRODIGE 23-studie, na een mediane follow-up van 46,5 maanden, werden tijdens ASC0 2020 gepresenteerd. Behandeling met neoadjuvante mFOLFIRINOX werd over het algemeen goed verdragen en de therapietrouw van patiënten was hoog (91,6% van de patiënten volbracht de 6 cycli). De meeste voorkomende graad 3/4 bijwerkingen waren neutropenie (16,9%) en diarree (11,1%). Verder was de therapietrouw bij chemoradiotherapie hoog; 98% van de patiënten in beide armen werd behandeld met ten minste 48 Gy radiotherapie. Van de patiënten behandeld met mFOLFORINOX staakte 8,3% de capecitabinebehandeling in vergelijking met 3,1% in de CRT-arm (p<0,02). De morbiditeit na chirurgie verschilde niet tussen de 2 armen (29,3% in de TNT-arm versus 31,2% in de CRT-arm). Het percentage complete of bijna complete tumorregressie -een goede voorspeller van overleving- is significant toegenomen bij patiënten behandeld met mFOLFORINOX (p=0,003). In deze groep werd ook bij meer dan twee keer zoveel patiënten de tumor als ypT0N0-geclassificeerd (12,1% in CRT-arm versus 27,8% in TNT-arm [p<0,001]). In de TNT-arm voltooide 80,4% van de patiënten alle adjuvante behandelcycli; in de CRT-arm lag dit percentage op 75,3% (bij de meeste patiënten [+80%] bestond de adjuvante therapie uit mFOLFOX6). Het is belangrijk om te vermelden dat patiënten in de CRT-arm werden behandeld met adjuvante therapie gedurende 6 maanden, terwijl dit in de TNT-arm 3 maanden was. Het is daarom niet verassend dat meer graad 3/4 bijwerkingen werden waargenomen in de CRT-arm vergeleken met de TNT-arm (74,1% versus 44,4%; p<0,001). Graad 3/4 perifere neuropathie kwam voor bij 11,7% van de patiënten in de TNT-arm in vergelijking met 20,7% in de CRT-arm. Om een meer directe vergelijking van toxiciteit te bewerkstelligen, hebben de onderzoekers gekeken naar bijwerkingen die optraden in de eerste 3 maanden. Tijdens deze eerste 3 maanden was de incidentie van graad 3/4 bijwerkingen 52,5% bij de patiënten behandeld in de CRT-arm en 44,4% bij de patiënten behandeld in de TNT-arm. Dit toont dus aan dat de perioperatieve benadering beter wordt getolereerd dan adjuvante chemotherapie.

Het percentage DFS bij patiënten behandeld in de TNT-arm was na 3 jaar 75,7%. Dit is significant beter dan de 68,5% bij patiënten behandeld in de CRT-arm (HR [95% BI]: 0,69 [0,49-0,97], p=0,034). Ook was de 3-jaars MFS hoger bij patiënten behandeld in de TNT-arm in vergelijking met de CRT-arm, respectievelijk 78,8% en 71,7% (HR [95% BI]: 0,64 [0,44-0,93], p=0,017). Op het moment van analyse was 54,2% van de patiënten met een relaps nog in leven en verschillen in het percentage lokale relapsen (4,8% versus 7%) waren niet zichtbaar. Tot slot waren er geen statistisch significante verschillen op baseline in ‘health-related quality of life’ (HRQoL) tussen de verschillende armen en de algehele ‘Global Health Status/ QoL verbeterde na verloop van tijd in beide armen (p<0,001), waarbij er een trend werd waargenomen in het voordeel van de TNT-arm (p=0,076).

Conclusies

Deze studie laat zien dat mFOLFIRINOX een veilige behandeling is met beheersbare bijwerkingen zonder de haalbaarheid en tolerantie van de verdere behandeling te verminderen bij patiënten met stadium II/III rectaalcarcinoom. Starten met chemotherapie bestaande uit mFOLFIRINOX verhoogt de kans op het bereiken van een pathologische complete respons en op chirurgie met de intentie tot curatie significant. Daarnaast verbeterde ook de DFS en MSF. De kwaliteit van leven verschilde niet significant tussen beide behandelarmen, maar na verloop van tijd werd er een trend waargenomen in het voordeel van mFOLFIRINOX. Neoadjuvante behandeling met mFOLFIRINOX zal daarom overwogen moeten worden als nieuwe standaardbehandeling bij patiënten met  T3-4 rectaalcarcinoom.

Referentie

Conroy T, Lamfichekh N, Etienne PL, et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 4007.