Toevoegen pembrolizumab aan platina-bevattende chemotherapie in neo-adjuvante setting bij triple negatieve borstkanker leidt tot hogere responspercentages
Resultaten van de fase III KEYNOTE-522-studie laten zien dat de toevoeging van de PD-1-remmer pembrolizumab aan neo-adjuvante chemotherapie leidt tot een significante verbetering in het percentage pathologisch complete responsen bij patiënten met vroeg-stadium triple negatieve borstkanker. Dit is de eerste studie die kijkt naar de mogelijkheid van een immuuncheckpointremmer bij borstkanker in een vroeg stadium. Deze resultaten met hogere pathologisch complete responspercentages zijn een indicatie dat de behandeling met onder meer pembrolizumab zal leiden tot minder recidieven. Expressie van PD-L1 was verrassend genoeg niet voorspellend voor het klinische resultaat.
Achtergrond
Triple negatieve borstkanker (‘triple-negative breast cancer’, TNBC) is een zeer agressief type borstkanker dat vooral jonge vrouwen treft. Patiënten krijgen doorgaans chemotherapie, gevolgd door chirurgie om de tumor te verwijderen. Dit geeft de hoogste kans op het bereiken van een pathologisch complete respons (pCR). Wanneer een pCR wordt bereikt hebben patiënten 85-90% kans om genezen te zijn. Echter, patiënten met residueel tumorweefsel hebben 40-50% recidiefkans, in de meeste gevallen binnen 3 jaar. Op basis van die kennis wordt vanuit regelgevende instanties het gebruik van pCR als eindpunt ondersteund bij de versnelde goedkeuringsprocedure van neo-adjuvante behandeling bij vroeg-stadium TNBC.
Afgelopen jaar toonde de fase III IMpassion-123-studie dat atezolizumab plus nab-paclitaxel de progressievrije overleving verbeterde bij patiënten met gemetastaseerde TNBC. Verder zijn er bemoedigende resultaten met pembrolizumab bij gemetastaseerd TNBC als eerstelijnsbehandeling. Deze bevindingen vormden de basis om ook de mogelijkheid van immuuncheckpointremming te onderzoeken in eerdere stadia van TNBC. In die setting kent neo-adjuvante chemotherapie plus pembrolizumab anti-tumoractiviteit en een acceptabel bijwerkingenprofiel. Op basis van de fase I KEYNOTE-173 en fase II I-SPY2-studies werd pembrolizumab + chemotherapie als neo-adjuvante behandeling van patiënten met hoog-risico, vroeg-stadium TNBC toegelaten tot de versnelde goedkeuringsprocedure van de FDA.
In KEYNOTE-522, werden volwassen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde TNBC (T1c N1-2 of T2-4 N0-2) en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan neo-adjuvante chemotherapie (carboplatine + paclitaxel in cyclus 1-4, doxorubicine/epirubicine + cyclofosfamide in cyclus 5-8) in combinatie met pembrolizumab of placebo, gevolgd door chirurgie en onderhoudsbehandeling met pembrolizumab (200 mg q3w gedurende 9 cycli) of placebo. Primaire eindpunten van deze studie waren pCR-percentage en eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS).
Resultaten
In totaal werden 1.174 patiënten gerandomiseerd in deze studie, waarvan in de experimentele arm en de controle-arm respectievelijk 1,3% en 2,3% de behandeling staakte, als gevolg van progressie. In de pembrolizumab-arm startte 69,8% met adjuvante therapie, terwijl dit gold voor 80,5% in de controlegroep. De mediane leeftijd van de patiënten was 49 jaar, 13% had een ECOG-performancestatus van 1 en 83% had PD-L1-positieve ziekte. Driekwart van de patiënten had T1/T2-ziekte, waarbij sprake was van uitzaaiing in lymfeklieren bij 51%.
De analyse gepresenteerd tijdens ESMO 2019 werd gedaan na een mediane follow-up van 15,5 maanden. Bij de eerste 602 patiënten was het pCR-percentage bij de patiënten met de pembrolizumab toevoeging significant hoger met 64,8% in vergelijking met de controles (51,2%; p=0,00055). Dit verschil van 13,6% is klinisch relevant. Het pCR-voordeel werd gevonden onafhankelijk van het PD-L1-expressieniveau. Bij PD-L1-positieve patiënten was het pCR-percentage 68,9% met pembrolizumab vergeleken met 54,9% bij alleen chemotherapie. Bij PD-L1-negatieve patiënten was het pCR-percentage lager, maar ook in die groep was sprake van een significant hoger pCR-percentage met pembrolizumab (45,3% versus 30,3%). Aangezien de recidieven bij TNBC vaak snel plaatsvinden, deden de onderzoekers een tussentijdse analyse van de EFS. Ook op dit eindpunt was de uitkomst positief. Er was sprake van een trend in het voordeel van de pembrolizumab-behandelde patiënten met een hazard ratio van 0,63 (95% BI: 0,43-0,93). Na 18 maanden was het geëxtrapoleerde EFS-percentage met chemotherapie plus pembrolizumab 91,3% vergeleken met 85,3% met alleen chemotherapie. Deze resultaten zijn zeer preliminair, maar zijn mogelijk een indicatie dat de toevoeging van immunotherapie aan neo-adjuvante chemotherapie recidieven voorkomt bij borstkanker.
Het bijwerkingenprofiel van de pembrolizumab-bevattende behandeling was consistent met wat bekend is van de diverse componenten. Graad ≥3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 78,0% van de experimentele arm en 73% van de controlegroep. Bijwerkingen die mogelijk gelinkt zijn aan immuuntherapie kwamen voor bij 42% van de populatie met pembrolizumab vergeleken met 21% bij placebo.
Conclusies
KEYNOTE-522 is de eerste prospectieve gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III-studie met pembrolizumab als behandeling voor vroeg-stadium TNBC in de (neo)adjuvante setting. De toevoeging van pembrolizumab aan platina-bevattende neo-adjuvante chemotherapie resulteerde in een statistisch significante en klinisch relevante toename van het pCR-percentage. Dit pCR-voordeel werd gevonden onafhankelijke van de mate van PD-L1-expressie. Hoewel het nog te vroeg is voor conclusies over de EFS, duidden de resultaten van de interim-analyse reeds op een positieve trend in het voordeel van pembrolizumab. Het bijwerkingenprofiel kwam overeen met wat reeds bekend was van de behandelregimes.
Referentie
Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; abstract LBA9_PR.
