Gemcitabine, ‘split-dose’ cisplatine en pembrolizumab als neoadjuvante behandeling voorafgaand een radicale cystectomie bij patiënten met spierinvasieve blaaskanker
Vroege fase studies hebben aangetoond dat immuuncheckpointremmers effectief zijn als neoadjuvante behandeling bij patiënten spierinvasieve blaaskanker (‘muscle-invasive bladder cancer’, MIBC). Fase II-data, gepresenteerd tijdens ASCO GU 2021 laten zien dat neoadjuvant gemcitabine, ‘split-dose’ cisplatine plus pembrolizumab resulteert in een lagere pathologische status bij 56% van de patiënten. Verder bleek de behandeling verdraagbaar, wat verder onderzoek in de lopende fase III Keynote-866-studie ondersteunt.
Introductie
Neoadjuvante op cisplatine gebaseerde combinatiechemotherapie, gevolgd door radicale cystectomie (RC) is de huidige standaardbehandeling voor MIBC-patiënten. De uitkomsten voor deze patiënten blijven echter suboptimaal. In recente jaren is gebleken dat immuuncheckpointremmers activiteit vertonen bij patiënten met gemetastaseerde ziekte en vroege fase studies hebben klinische activiteit laten zien in de neoadjuvante setting. Tijdens ASCO GU 2021 werden de resultaten van de fase II LCCC1520-studie gepresenteerd waarin de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van gemcitabine en ‘split-dose’ cisplatine (GC) in combinatie met pembrolizumab als neoadjuvante behandeling voorafgaand aan RC is geëvalueerd bij MIBC-patiënten.
In deze studie zijn in totaal 39 MIBC-patiënten met cT2-T4aN0M0-ziekte, die in aanmerking kwamen voor RC, behandeld met pembrolizumab (200 mg op dag 1) plus gemcitabine (1 g/m2 op dag 1 en 8) en cisplatine (35 mg/m2 dag 1 en 8), elke drie weken voor vier cycli, gevolgd door RC binnen 4-8 weken. De eerste zes patiënten in deze studie werden behandeld met de volledige dosis cisplatine (70 mg/m2 op dag 1) en een ‘lead-in’ pembrolizumab-dosis; dit protocol werd echter gestaakt vanwege overmatige toxiciteit. Het primaire eindpunt van deze studie was het inschatten van het percentage tumoren met een afname in pathologische status
<pT2, met als secundaire eindpunten het geschat compleet pathologisch responspercentage (pT0N0M0), eventvrije overleving en algehele overleving.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 66 jaar en 82% was man. Van de patiënten rookte 85% of had in het verleden gerookt, en 72% had T2-ziekte. De histologie was bij 72% van de patiënten geheel urotheelcarcinoom en 54% van de tumoren was PD-L1-positief. Tijdens de analyse had 56% van de patiënten een lagere pathologische status (<pT2N0M0), waaronder een compleet pathologisch responspercentage van 36%. Het pathologisch responspercentage was vergelijkbaar tussen PD-L1-positieve en –negatieve subgroepen (respectievelijk 67% versus 47%; p=0,25).
Graad ≥3 therapiegerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 74% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren: trombocytopenie (33%), neutropenie (41%) en febriele neutropenie (13%). Bij 51% van de patiënten werd een creatinetoename gevonden en 8% (n=3) had een trombo-embolisch event. Er werd 1 graad ≥3 event van diabetische ketoacidose gerapporteerd welke werd toegewezen aan pembrolizumab.
Conclusie
Deze studie toonde aan dat bij MIBC-patiënten die in aanmerking komen voor RC behandeling met neoadjuvant gemcitabine, ‘split-dose’ cisplatine plus pembrolizumab resulteert in een lagere pathologische status bij 56% van de patiënten. Dit is vergelijkbaar met ander studies en onafhankelijk van de PD-L1-status. Gecombineerd met een verdraagbaar bijwerkingenprofiel, ondersteunen de fase II-data verder onderzoek naar deze neoadjuvante combinatie in de lopende fase III Keynote-866 studie.
Referentie
Rose TL, et al. Phase II study of gemcitabine and split-dose cisplatin plus pembrolizumab as neoadjuvant therapy prior to radical cystectomy (RC) in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). Gepresenteerd tijdens ASCO GU 2021; abstract 396.
