Geen verbeterde overleving met gepegyleerd liposomaal doxorubicine en trabectedine gevolgd door platinum voor patiënten met gerecidiveerd ovariumcarcinoom

De gerandomiseerde fase III INOVATYON-studie onderzoekt of toediening van gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD) en trabectedin (TP) gevolgd door platinumbevattende chemotherapie geassocieerd kan worden met een verbeterde algehele overleving (‘overall survival’, OS) in vergelijking tot de combinatie van carboplatine met PLD (CP). Resultaten van deze studie werden onlangs gepresenteerd tijdens ESMO 2020 en lijken aan te tonen dat dat niet het geval is. Bovendien is de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) beter met CP dan met TP. TP leek echter wel voor een betere PFS te zorgen wanneer platinumbevattende chemotherapie als vervolgbehandeling werd gegeven. Op basis van deze bevindingen zou platinumbevattende chemotherapie als standaardbehandeling gehandhaafd moeten blijven in vrouwen met gerecidiveerd ovariumcarcinoom die tussen de 6 en 12 maanden na hun laatste platinumbevattende chemotherapie ziekteprogressie vertonen.

Inleiding

In de eerder uitgevoerde CALYPSO-studie leverde de combinatie van PLD met CP een verbeterde PFS, vergeleken met een regime van carboplatine en paclitaxel bij patiënten met gerecidiveerd ovariumcarcinoom en een platinumvrij interval (‘platinum-free interval’, TFIp) van 6 tot 12 maanden. Op basis van die uitkomsten wordt de combinatie PLD met CP in deze setting over het algemeen als de behandeling van eerste keus beschouwd. Een analyse van de OVA-301-studie, die nader inging op patiënten met een TFIp van 6 tot 12 maanden leek echter te suggereren dat de combinatie trabectedine met PLD superieur was aan alleen PLD wat betreft OS. Dit voordeel leek vooral aanwezig te zijn bij patiënten die platinumbevattende chemotherapie toegediend kregen als eerstvolgende behandeling. Op basis van die vaststelling werd de gerandomiseerde fase III INOVATYON-studie opgezet om te onderzoeken of het inzetten van de combinatie trabectedine met PLD (TP) gevolgd door platinumbevattende chemotherapie bij progressie een betere OS oplevert dan de combinatie van carboplatine met PLD (CP).

In totaal 617 geïncludeerde patiënten uit 117 Europese centra met gerecidiveerde eierstokkanker met een TFIp van 6 tot 12 maanden na een eerste- of tweedelijnsbehandeling met platinumbevattende chemotherapie werden gerandomiseerd naar CP (PLD 30 mg/m2 plus carboplatine AUC 5 eenmaal per 4 weken) of TP (PLD 30 mg/m2 plus trabectedin 1,1 mg/m2 eenmaal per 3 weken) gedurende maximaal 6 behandelingen of totdat ziekteprogressie optrad. Bij het optreden van ziekteprogressie kregen de patiënten in de CP-arm een extra behandeling naar gelang het advies van de onderzoekers, terwijl de patiënten in de TP-arm met platinumbevattende chemotherapie werden behandeld.

Resultaten

De karakteristieken van de patiënten in de CP- en de TP-arm kwamen op baseline goed overeen. De mediane leeftijd was 64 jaar, vrijwel alle patiënten hadden een ECOG performance status van 0 tot 1 en ongeveer 85% van hen had een tumor met een sereuze histologie. Bij 70% van de patiënten ging het om een tweedelijns behandeling, de overige 30% had al twee behandellijnen gehad. Rond 10% van de patiënten had eerder een antracycline-gebaseerde chemotherapie gehad en gemiddeld waren er 8,4 maanden verstreken sinds de laatste chemotherapie.

In totaal rondde 68,1% van de patiënten in de CP-arm en 53,4% van de patiënten in de TP-arm zes behandelcycli af. De meest voorkomende reden voor het staken van de behandeling was het optreden van progressie (respectievelijk 64% en 50%). In de TP-arm werd wel iets vaker onaanvaardbare toxiciteit vastgesteld (19,3% tegenover 15,1%) en in de TP-arm kwam het ook vaker voor dat een patiënt zich terugtrok uit de studie (12,8% tegenover 4,6%). Na een mediane follow-up van 44 maanden was de primaire uitkomstmaat niet bereikt; er werd geen verbeterde OS aangetoond met TP ten opzichte van CP. De mediane OS was in beide armen vrijwel identiek: 21,3 maanden bij CP en 21,5 maanden bij TP (HR [95% BI]: 1,10 [0,92-1,32]; p=0,284). Wel werd er een kwalitatieve, zij het niet statistisch significante interactie waargenomen met het aantal behandelingen dat een patiënt eerder had ondergaan, met een hazard ratio die voor TP beter was dan voor CP (HR [95% BI]: 0,87 [0,63-1,22]).

De PFS was met 9,0 maanden hoger onder het CP-regime dan de 7,5 maanden met het TP-regime (HR [95% BI]: 1,26 [1,07-1,49]; p=0,005). De PFS na een behandeling in de volgende lijn was bij de TP-arm hoger dan bij de CP-arm: 7,4 maanden versus 5,7 maanden (HR [95% BI]: 0,84 [0,70-1,02]; p=0,086). Wanneer de vervolgbehandeling platinumbevattende chemotherapie betrof, werd het verschil statistisch significant (HR [95% BI]: 0,80 [0,65-0,98]; p=0,028).

Wat bijwerkingen betreft liet het CP-regime een gunstiger profiel zien dan TP, met lagere waarden voor hematologische toxiciteit (28% versus 45%), gastro-intestinale toxiciteit (7% versus 18%), asthenie (0,3% versus 3%) en levertoxiciteit (1% versus 18%) van graad 3 of hoger. In beide armen werd neurotoxiciteit waargenomen bij 18% van de patiënten. De kwaliteit van leven, gebaseerd op algemene gezondheid, vermoeidheid, misselijkheid, overgeven, verlies van eetlust, mentale houding aangaande de ziekte en de behandeling, hormonale/menopauzale symptomen en bijwerkingen, was beter met de combinatie CP.

Conclusie

Trabectedine/PLD (TP) gevolgd door platinumbevattende chemotherapie verbetert de OS niet in vergelijking tot de combinatie carboplatine/PLD (CP) bij patiënten met gerecidiveerd ovariumcarcinoom. De PFS was langer met CP, hoewel de PFS na een vervolgbehandeling beter was na TP, vooral wanneer dit een platinumbevattende chemotherapie betrof. Een kwalitatieve, maar niet statistisch significante interactie werd waargenomen in relatie tot het aantal eerdere behandellijnen. CP vertoonde daarnaast een beter profiel als het gaat om hematologische, gastro-intestinale, hepatische en asthenische toxiciteit, en ook op gebied van kwaliteit van leven laat CP een beter beeld zien. Op basis van deze resultaten zouden platinumbevattende behandelingen de standaard moeten blijven bij patiënten met gerecidiveerd ovariumcarcinoom die 6 tot 12 maanden na hun laatste platinumbehandeling te maken kregen met progressie. Omdat de OS in deze studie in beide armen vrijwel identiek was, kan het een aanbeveling zijn om de combinatie trabectedine/PLD in te zetten bij patiënten die meerdere platinumbevattende behandelingen hebben ondergaan en die meer tijd nodig hebben om te herstellen van specifieke platinumgerelateerde toxiciteit.

Referentie

Colombo N, Gadducci A, Sehouli J, et al. INOVATYON study: Randomized phase III international study comparing trabectedin/PLD followed by platinum at progression vs carboplatin/PLD in patients with recurrent ovarian cancer progressing within 6-12 months after last platinum line. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA30.