ENESTfreedom en ENESTop studies: meer dan de helft van de Ph+ CML patiënten met een diepe moleculaire respons blijft in behandelingsvrije remissie na het stoppen van nilotinib

De resultaten van 2 studies die gepresenteerd werden tijdens ASCO 2016 tonen aan dat meer dan de helft van de Philadelphia-chromosoom positieve, chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) patiënten met een diepe moleculaire respons op de tyrosine kinase remmer (TKI) nilotinib, in behandelingsvrije remissie (TFR) blijft na het stoppen van de behandeling. Dit geldt zowel in de eerstelijns setting, als na het switchen van imatinib naar nilotinib. Zo bleek uit de ENESTfreedom studie dat 51,6% van de Ph+ CML patiënten na tenminste 3 jaar behandelen met nilotinib kon stoppen met de behandeling en na 48 weken nog steeds in TFR was.¹ In de ENESTop studie was 57,9% van de patiënten nog in TFR 48 weken na het stoppen van de nilotinib behandeling.

Deze resultaten zijn de eerste van het Tasigna^® (nilotinib) Treatment-Free Remission (TFR) clinical trial programma. Deze studies hebben als doel om te onderzoeken of de moleculaire respons behouden blijft na het stoppen van de behandeling bij volwassen patiënten met Ph+ CML in de chronische fase die een langdurige diepe moleculaire respons bereiken met nilotinib – een concept dat ‘treatment-free remission’ wordt genoemd (TFR). Tot op heden werd aangenomen dat een behandeling met een BCR/ABL TKI levenslang moest worden voortgezet.2 Deze nieuwe resultaten tonen echter de haalbaarheid aan van het kunnen stoppen van een behandeling met een TKI bij Ph+ CML patiënten na het bereiken van een langdurige diepe moleculaire respons.

De introductie van de BCR/ABL TKI imatinib zorgde voor een revolutie in de behandeling van patiënten met CML. Op dat moment werd er vanuit gegaan dat de behandeling met de TKI levenslang zou moeten worden gegeven. De resultaten van de Stop Imatinib 1 (STIM1) studie toonden echter aan dat ongeveer 40% van de patiënten met een diepe moleculaire respons op imatinib deze diepe respons aanhielden tot 1 jaar na het stoppen van de behandeling.3 Deze bevinding werd recent ook bevestigd in andere studies.^4,5

In de consolidatiefase van de ENESTfreedom studie werden 215 Ph+ CML patiënten gedurende 52 weken behandeld met nilotinib (300mg BID). Patiënten met een duurzame diepe moleculaire respons stroomden vervolgens door naar de TFR fase van de studie. Een duurzame diepe moleculaire respons werd in deze studie gedefinieerd als een MR^4.5 bij de laatste evaluatie, geen enkele evaluatie slechter dan een MR4 en niet meer dan 2 evaluaties tussen MR⁴ en MR^4.5. Bij verlies van een majeure moleculaire respons (MMR) in de TFR fase werd de nilotinib behandeling hervat.¹

In totaal bleven 98 van de 190 patiënten die instroomden in de TFR fase van ENESTfreedom in TFR gedurende 48 weken (51,6%, 95% CI: 44,2%-58,9%). Het primaire eindpunt van de studie werd echter niet bereikt, namelijk het percentage patiënten met een majeure moleculaire respons (MMR; BCR-ABL1 International Scale [IS] ≤ 0.1%) op 48 weken in de TFR fase, omdat een vooraf vastgestelde statistische aanname gold dat de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval gelijk aan, of groter moest zijn dan 50%.

In totaal werd de nilotinib behandeling hervat bij 86 patiënten en bij 85 van hen (98,8%) werd opnieuw een MMR bereikt. Bij 76 van hen (88,4%) kon men opnieuw een MR^4.5 induceren met nilotinib.1 In vergelijking tot de consolidatiefase werd vastgesteld dat in de TFR fase de incidentie van aan nilotinib geassocieerde neveneffecten en laboratoriumafwijkingen afnam. De incidentie van musculoskeletale pijn nam echter toe in de TFR fase. Deze neveneffecten waren meestal laaggradig.² Dit alles is in lijn met wat beschreven werd in andere studies en is terug te brengen op wat men aanduidt als het ‘TKI withdrawal syndrome’.⁵

In de ENESTop studie werd de TFR geëvalueerd bij patiënten die een diepe moleculaire respons vertoonden met nilotinib, nadat dit niet gelukt was met imatinib. Ook in deze studie werd bij verlies van de MMR in de TFR fase de behandeling met nilotinib hervat. Van de 163 patiënten die werden opgenomen in ENESTop, stroomden er uiteindelijk 126 door naar de TFR fase. De mediane duur van de totale behandeling met een TKI in deze studie bedroeg 87,7 maanden, terwijl de mediane duur op nilotinib voorafgaand aan de TFR, 53 maanden bedroeg. Na 48 weken bleek dat 73 patiënten (57,9%, 95% BI: 48,8%-66,7%) nog in TFR waren. In totaal werd de nilotinib behandeling hervat bij 51 patiënten en bij 50 van deze patiënten (98%) kon men wederom een MMR induceren. Bij respectievelijk 48 (94,1%) en 47 (92,2%) patiënten werd opnieuw een MR⁴, of een MR^4.5 vastgesteld.² Deze nieuwe, diepe moleculaire responsen op nilotinib kwamen snel tot stand (bij 50% van de gevallen binnen 12 weken terug op MR⁴). Het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen, was vergelijkbaar met dat van de ENESTfreedom studie.

Samengevat tonen deze beide studies aan dat bij meer dan de helft van de Ph+ CML patiënten die in een diepe moleculaire respons gebracht werden met nilotinib, na 48 weken nog behandelingsvrij waren na het stopzetten van de behandeling met nilotinib. ‘Het onderzoeken van het discontinueren van een behandeling met een TKI bij CML kan bijdragen aan de ontwikkeling van praktische criteria voor het verantwoord stoppen van deze behandeling bij patiënten die hiervoor in aanmerking komen’, aldus Hochhaus.

Referenties

1. Hochhaus A, Masszi T, Giles F, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTFreedom study. J Clin Oncol 2016;34(Suppl): Abstract 7001.
2. Hughes T, Boquimpani C, Kim D-W, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study. J Clin Oncol 2016;34(Suppl): Abstract 7054.
3. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029-35.
4. Ross D, Branford S, Seymour J, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 2013;122(4):515-22.
5. Lee S, Choi S, Song H, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica.2016;101(6):717-23.