Niraparib vertraagt significant de ziekteprogressie bij patiënten met platinum-gevoelig ovariumcarcinoom
De resultaten van een fase III landmark-studie tonen aan dat de PARP-remmer niraparib significant de uitkomsten voor patiënten met een platinum-gevoelig ovariumcarcinoom verbetert.1,2 Deze resultaten werden gepresenteerd tijdens de ESMO 2016 en verschenen gelijktijdig in de New England Journal of Medicine. Een behandeling met niraparib vertraagde significant de tijd tot ziekteprogressie bij patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom die eerder een respons vertoonden op platinum-bevattende chemotherapie. Opvallend was dat dit voordeel in termen van progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) onafhankelijk bleek te zijn van de aan- of afwezigheid van kiemcelmutaties in het BRCA-gen of homologe recombinatie deficiëntie (HRD). Bovendien verbeterde niraparib significant de secundaire eindpunten, waaronder chemotherapie-vrij interval (‘chemotherapy-free interval’, CFI) en tijd tot de eerstvolgende behandeling (‘time to first subsequent treatment’, TFST).
Ondanks een hoge initiële respons op een platinum- en taxaan-bevattende behandeling bij patiënten met gevorderde ovariumkanker, ontwikkelen de meeste van hen uiteindelijk een recidief. Platinum-bevattende behandeling wordt ingezet bij patiënten die mogelijk platinum-gevoelig zijn. De effectiviteit van deze benadering vermindert echter in de loop van de tijd en bovendien is deze strategie geassocieerd met toenemende toxiciteit. In Europa bestaan de opties voor een onderhoudsbehandeling momenteel uit bevacizumab, dat slechts eenmaal kan worden gegeven met een verlenging van de PFS van slechts enkele maanden, en de PARP-remmer olaparib, die alleen is geïndiceerd bij patiënten met een BRCA-kiemcelmutatie (circa 10-15% van de ovariumcarcinoompatiënten). De gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III ENGOT-OV16/NOVA-studie evalueerde de effectiviteit en tolerabiliteit van onderhoudstherapie met niraparib, een zeer selectieve remmer van poly(adenosine 5’-difosfaat [ADP]-ribose)-polymerase (PARP) 1/2, in een uitgebreide patiëntenpopulatie met platinum-gevoelig, recidiverend ovariumcarcinoom.
De studie includeerde 553 patiënten, van wie 203 patiënten met een kiemcelmutatie in BRCA en 350 patienten zonder BRCA-mutatie. Maximaal 8 weken na hun laatste dosis platinum-bevattende chemotherapie werden de patienten 2:1 gerandomiseerd tussen niraparib (300 mg) of placebo eenmaal daags in een cyclus van 28 dagen (zonder therapie-onderbrekingen) tot ziekteprogressie optrad. In totaal had 60% van de patiënten 2 eerdere therapielijnen ondergaan, terwijl 40% meer dan 2 therapielijnen had ondergaan. De meerderheid van de patiënten in de studie had gevorderde ziekte (76% stadium IIIC of IV).
Na een mediane follow-up van 16,9 maanden bedroeg de mediane PFS in de groep patiënten met BRCA-kiemcelmutaties 21,0 maanden met niraparib versus 5,5 maand met placebo (HR 0,27 [95%-BI 0,173-0,410], p<0,0001). In de subgroep patiënten zonder BRCA-mutatie was de mediane PFS 9,3 maanden met niraparib in vergelijking met 3,9 maanden met placebo (HR 0,45 [95%-BI 0,338-0,607], p<0,0001). Bij de patiënten zonder BRCA-mutatie maar met HRD verlaagde niraparib het risico op ziekteprogressie of overlijden met 62% (mediane PFS 12,9 maanden versus 3,8 maanden; HR 0,38 [95%-BI 0,243-0,586], p<0,0001). Een exploratieve analyse onder patiënten met een BRCA-mutatie-negatieve en HRD-negatieve status toonde ten slotte een mediane PFS aan van 6,9 maanden met niraparib (n=92) ten opzichte van 3,8 maanden met placebo (n=42; HR 0,58 [95%-BI 0,361-0,922], p=0,0226). Ook alle secundaire eindpunten van de studie verbeterden significant. Vergeleken met placebo verlengde niraparib de tweede PFS (mediane PFS2 bij BRCA-mutatie-positieve patiënten: 25,8 versus 19,5 maanden (HR 0,48 [95%-BI 0,280-0,821], p=0,0062); mediane PFS2 bij BRCA-wildtype patiënten: 18,6 versus 15,6 maanden (HR 0,69 [95%-BI 0,494-0,964], p=0,0293), mediane TFST bij BRCA-mutatie-positieve patiënten: 21,0 versus 8,4 maanden (HR 0,31 [95%-BI 0,205-0,481], p<0,0001); mediane TFST bij BRCA-wildtype patiënten: 11,8 versus 7,2 maanden (HR 0,55 [95%-BI 0,412-0,721], p<0,0001) en mediane CFI bij BRCA-mutatie-positieve patiënten: 22,8 versus 9,4 maanden (HR 0,26 [95%-BI 0,169-0,414], p<0,0001); mediane CFI bij BRCA-wildtype patiënten: 12,7 versus 8,6 maanden (HR 0,50 [95%-BI 0,370-0,666], p<0,0001)).
Concluderend stelde Mirza dat niraparib de PFS van patiënten met platinum-gevoelig, recidiverend ovariumcarcinoom significant verlengt in vergelijking met placebo, ongeacht de BRCA-mutatie- en HRD-status. Niraparib verbeterde alle eindpunten in een grote gevarieerde patiëntenpopulatie die 70% van alle ovariumcarcinoompatiënten representeert. De resultaten van deze landmarkstudie hebben het potentieel om de behandelstrategie voor deze patiëntengroep te veranderen.
Referenties
- Mirza M, Monk B, Oza A, et al. A randomized, double-blind phase 3 trial of maintenance therapy with niraparib vs placebo in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial). ESMO 2016, Abstract LBA3_PR.
- Mirza M, Monk B, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016 [Epub ahead of print].
