Geen overlevingsvoordeel van custirsen bij gemetastaseerde prostaatkanker

Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie met custirsen in combinatie met cabazitaxel en prednison bij patiënten met eerder behandelde gemetastaseerde, castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) kon geen significant overlevingsvoordeel aantonen van deze combinatiebehandeling ten opzichte van alleen cabazitaxel en prednison. Ook in de subgroep van patiënten met een slechte prognose werd geen overlevingsvoordeel van custirsen waargenomen.¹

Falen van de behandeling is een belangrijke belemmering voor het verlengen van de overleving bij patiënten met gevorderde kanker. Clusterine is een cytoprotectief eiwit dat verhoogd tot expressie komt in tumorcellen wanneer de patiënt chemotherapie krijgt. Bekend is dat het eiwit is betrokken bij de carcinogenese en tumorgroei en dat het een rol speelt in de ontwikkeling van therapieresistentie. Custirsen remt de productie van clusterine. In een fase II-studie naar de combinatie van custirsen plus chemotherapie bij mannen met mCRPC bleek custirsen te zijn geassocieerd met een verbeterde uitkomst.² Daarnaast suggereerden de resultaten van een eerdere fase III-studie dat custirsen in combinatie met docetaxel een klinisch voordeel heeft bij patiënten met zeer agressieve kanker.³

In de AFFINITY-studie werden 635 mCRPC-patiënten die eerder waren behandeld met docetaxel, gerandomiseerd tussen een 21-daagse cyclus met custirsen (640 mg IV, 3 doses op dag -9 tot -1, vervolgens wekelijks) plus cabazitaxel (25 mg/m² IV) en prednison (10 mg/dag) of cabazitaxel en prednison plus placebo. De patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit werd vastgesteld of totdat 10 behandelcycli waren doorlopen. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving (‘overall survival’, OS).

De mediane OS in de custirsen-arm bedroeg 14,2 maanden, wat niet significant langer was dan de 13,4 maanden mediane OS in de placebo-arm (HR [95%-BI]: 0,945 [0,796-1,124], p=0,529). Hetzelfde werd gezien bij de patiënten (62%) die voldeden aan de criteria voor een slechte prognose. In deze subgroep bedroeg de mediane OS 11,1 maanden met custirsen ten opzichte van 10,9 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,918 [0,727-1,158], p=0,470).1 Vergelijkbare aantallen patiënten in elke arm staakten de behandeling als gevolg van ziekteprogressie: 28,9% in de custirsen-arm en 25% in de placebo-arm. Iets meer patiënten in de custirsen-arm staakten de behandeling ten gevolge van de bijwerkingen (21,9% versus 18,9% met placebo). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren neutropenie, anemie, vermoeidheid, asthenie, botpijn en febriele neutropenie.¹

Samenvattend haalde de fase III AFFINITY-studie het primaire eindpunt verlenging van de overleving niet , ondanks de sterke rationale voor het toevoegen van custirsen aan chemotherapie om therapieresistentie te overwinnen. Een mogelijke verklaring voor dit falen is dat custirsen niet potent genoeg is om de clusterine-productie bij de patiënt voldoende te remmen. Deze hypothese wordt ondersteund door de geobserveerde correlatie tussen een meer geprononceerde reductie van clusterine en een verbeterde OS.

Referenties

1. Fizazi K, Hotte S, Saad F, et al. Final overall survival (OS) from the AFFINITY phase 3 trial of custirsen and cabazitaxel/prednisone in men with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). ESMO 2016; Abtract LBA9_PR.
2. Saad F, Hotte S, North S, et al. Randomized phase II trial of Custirsen (OGX-011) in combination with docetaxel or mitoxantrone as second-line therapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer progressing after first-line docetaxel: CUOG trial P-06c. Clin Cancer Res 2011;17:5765-73.
3. Chi KN, Higano CS, Blumenstein BA, et al. Phase III SYNERGY trial: Docetaxel +/- custirsen and overall survival in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and poor prognosis. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr 5009).