RELATIVITY-047: evaluatie van het anti-LAG-3-antilichaam relatlimab plus nivolumab bij patiënten met voorheen onbehandeld gevorderd melanoom
De RELATIVITY-047-studie is de eerste fase III-studie die dubbele LAG-3- en PD-1-inhibitie valideert. In deze studie werd de combinatie van vaste dosissen relatlimab, een anti-LAG-3-antilichaam, en nivolumab, een PD-1-remmer, vergeleken met alleen nivolumab bij behandelnaïeve patiënten met gemetastaseerd of niet-resectabel melanoom. De primaire resultaten tonen aan dat de studie voldeed aan het primaire eindpunt van verbeterde progressievrije overleving zonder onverwachte toxiciteiten.
Therapie met immuuncheckpointremmers heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom. Er zijn echter nieuwe combinaties nodig om het baten-risicoprofiel te optimaliseren. Het lymfocytenactiveringsgen 3 (LAG-3) is een immuuncheckpoint dat de T-celactiviteit remt en dat in veel tumortypes, waaronder melanoom, geüpreguleerd is. Relatlimab (RELA) is een humaan LAG-3-blokkerend antilichaam dat de werking van uitgeputte T-cellen herstelt. RELA in combinatie met nivolumab (NIVO) moduleert potentieel synergetische immuuncheckpointcascades en kan de antitumorimmuunresponsen versterken. RELATIVITY-047 is een wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase II/III-studie waarin een nieuwe combinatie van RELA+NIVO met immuuncheckpointremmers wordt geëvalueerd als een vaste-dosiscombinatie (‘fixed-dose combination’, FDC) behandeling in eerstelijns gevorderd melanoom.
Opzet van de RELATIVITY-047-studie
In totaal werden 714 behandelnaïeve patiënten geïncludeerd met niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom en een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Zij werden 1:1 gerandomiseerd naar RELA 160 mg + NIVO 480 mg FDC intraveneus (IV) om de 4 weken (Q4W), of NIVO-monotherapie (480 mg IV Q4W). De patiënten werden daarbij gestratificeerd naar LAG-3-expressie, geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1)-expressie, BRAF-mutatiestatus, en AJCC (v8)-metastatisch stadium. In dit geval verwijst "combinatie in vaste dosis" naar de bereiding van RELA en NIVO in dezelfde medicatieflacon en wordt deze toegediend als één IV-infusie om de voorbereidings- en infusietijden te beperken en het risico van toedieningsfouten te minimaliseren.
De patiëntkenmerken waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. Nadat 425 patiënten waren behandeld, werd de inschrijving gepauzeerd zodat een onafhankelijk comité voor gegevenscontrole (‘independent data monitoring committee’, IDMC) een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) kon uitvoeren. Daarna beval het IDMC voortzetting van het onderzoek in fase III aan en werd de rekrutering voortgezet totdat in totaal 714 patiënten waren ingeschreven. Het primaire eindpunt van de studie was PFS volgens RECIST v1.1, zoals beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (‘blinded independent central review’, BICR). Secundaire eindpunten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS) en objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR).
Relatlimab zorgt voor superieure progressievrije overleving
Na een mediane follow-upperiode van 13,2 maanden was de PFS in de RELA+NIVO FDC-groep mediaan 10,12 maanden en daarmee significant langer dan de mediane PFS van 4,63 maanden gerapporteerd in de NIVO-groep (HR [95%-BI]: 0,75 [0,62-0,92], p=0,0055). Scheiding van de Kaplan-Meier curves begon al na twaalf weken, toen de eerste beeldvorming tijdens de behandeling werd uitgevoerd, en dit continueerde gedurende de mediane follow-uptijd van 13 maanden. De PFS na 12 maanden bedroeg 47,7% en 36,0% voor respectievelijk RELA+NIVO FDC en NIVO. De PFS was het gunstigst voor RELA+NIVO FDC in de belangrijkste vooraf gespecificeerde subgroepen. Bovendien was de PFS in het voordeel van RELA+NIVO FDC, ongeacht de LAG-3-expressie (HR: 0,75 voor LAG-3-expressie ≥1% en HR: 0,78 voor LAG-3-expressie < 1%).
De incidentie van graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-related adverse event’, TRAE) was hoger bij RELA+NIVO FDC (18,9%) versus NIVO (9,7%). Het toxiciteitsprofiel was echter beheersbaar en zonder onverwachte bijwerkingen. TRAE's van enige graad leidden tot stopzetting van de behandeling bij 14,6% en 6,7% van de patiënten in respectievelijk de RELA+NIVO FDC- en de NIVO-groep. Er waren drie behandelingsgerelateerde sterfgevallen bij RELA+NIVO FDC (hemofagocytische lymfohistiocytose, acuut longoedeem en pneumonitis) en twee bij NIVO (sepsis en myocarditis, en verergering van de longontsteking). Daarnaast waren de immuungemedieerde bijwerkingen die tijdens de studie werden waargenomen typisch en beheersbaar, en ondersteunden deze over het algemeen een gunstig risico-batenprofiel van RELA+NIVO. Enige graad van myocarditis trad op bij 1,7% van de patiënten met RELA+NIVO en 0,6% met NIVO. Gedurende de eerste twee maanden van het behandelingsprotocol werd troponinebewaking uitgevoerd.
Conclusie
In RELATIVITY-047 werd bij behandeling met relatlimab plus nivolumab als een vaste-dosis combinatie een superieure PFS gezien, met meer dan een verdubbeling van de verbetering in mediane PFS vergeleken met nivolumab alleen. Relatlimab plus nivolumab toonde een beheersbaar bijwerkingenprofiel zonder onverwachte veiligheidssignalen. Als dusdanig is RELATIVITY de eerste fase III-studie die dubbele inhibitie van LAG-3 en PD-1 valideert.
Referentie
Lipson EJ, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047). Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 9503.
