Biomarkeranalyse bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten die behandeld zijn met ipatasertib plus abirateron in de fase III IPATential150-studie

De fase III IPATential150-studie rapporteerde eerder over een afname in het risico op progressie met de toediening van ipatasertib en abirateron bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met verlies van het PTEN-gen. Uit een verkennende analyse gepresenteerd tijdens ASACO GU 2021, bleek de mate van PTEN-verlies gerelateerd aan het risico op progressie.

Inleiding

Tijdens ESMO 2020 werd met de resultaten van de fase III IPATential150-studie aangetoond dat het toevoegen van ipatasertib (IPAT) aan abirateron (ABI) resulteerde in een flinke afname in het risico op progressie in de eerstelijnssetting bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) met verlies van PTEN (HR [95%-BI]: 0,77 [0,61-0,98]; p=0,0335). Het verschil in de ‘intention-to-treat’-populatie daarentegen was statistisch niet significant (HR [95%-BI]: 0,84 [0,71-0,99]). In deze studie werd PTEN-verlies gedefinieerd als ≥50 procent verlies bij cytoplasmatische kleuring met immunohistochemie (IHC). Tijdens ASCO GU 2021 werd een verkennende analyse gepresenteerd waarin verschillende cutoff-waarden voor PTEN werden gehanteerd. Bovendien werd in de studie gekeken naar de mate van overeenkomsten tussen de evaluatie van PTEN-verlies middels IHC en ‘next-generation sequencing’ (NGS) en de mogelijke rol van andere genetische afwijkingen op de effectiviteit van behandeling. In IPATential150 werden niet eerder behandelde mCRPC-patiënten gerandomiseerd toegewezen aan ipatasertib (400 mg 4 dd) plus abirateron (1000 mg, 4 dd), óf placebo plus abirateron in dezelfde dosering. Het primaire eindpunt van deze studie was de radiografisch progressievrije overleving (rPFS). In deze verkennende analyse werd het PTEN-verlies bepaald middels IHC-kleuring in 10% incrementen van 10 tot 100% verlies. Genetische profilering van de tumor werd gedaan met NGS.

Voordeel gerelateerd aan mate van PTEN-verlies

Het voordeel van IPAT plus ABI was consistent aanwezig bij alle PTEN-verlies incrementen. Het risico op progressie nam af met elke 10%-stap toename (10%-PTEN-verlies HR [95%-BI]: 0,84 [0,69-1,02]; 100%-PTEN-verlies: 0,65 [0,39-1,08]). Bij meer dan 50%-PTEN-verlies werd een extra voordeel gezien met de combinatiebehandeling. Bij patiënten met PTEN intact daarentegen werd geen rPFS-voordeel gezien met de toevoeging van IPAT aan ABI (60% PTEN intact HR [95%-BI]: 0,97 [0,77-1,22]). De bepaling van het PTEN-verlies met IHC en NGS kwamen grotendeels overeen, met een overlap van 85,5%. Van de 208 samples met PTEN-verlies bij NGS, was voor 91,3% eveneens sprake van PTEN-verlies bij IHC. Andersom, was van de 247 samples met PTEN-verlies bij IHC, sprake van hetzelfde resultaat met NGS bij 76,9%. De gecombineerde IPAT plus ABI-behandeling gaf een significante verbetering in rPFS ten opzichte van alleen ABI wanneer PTEN-verlies werd vastgesteld met NGS (mediane rPFS 19,1 versus 14,2 maanden; HR [95%-BI] 0,65 [0,45-0,95]). Opmerkelijk was dat patiënten met genetische afwijkingen in de PIK3CA/AKT1/PTEN-signaaltransductieroute, vastgesteld met NGS ook een significant rPFS-voordeel lieten zien met de toevoeging van IPAT aan ABI (mediaan rPFS 19,3 versus 14,1 maanden; HR [95%-BI]: 0,63 [0,44-0,88]). Dit voordeel werd niet gezien bij patiënten zonder deze afwijkingen (mediane rPFS: 17,7 versus 16,6 maanden; HR [95%-BI]: 0,93 [0,72-1,18].

Conclusie

Een exploratieve analyse van de IPATential150-studieresultaten met striktere cutoff-waarden voor verlies van PTEN, toonde een consistent rPFS-voordeel aan voor IPAT plus ABI, vergeleken met ABI alleen. De analyse liet verder zien dat de bepalingen van PTEN-verlies met IHC en NGS goed met elkaar overeenkomen. Met NGS werd een groep patiënten geïdentificeerd met PIK3CA/AKT/PTEN-afwijkingen die ook voordeel lijkt te hebben bij de combinatiebehandeling. Deze bevindingen bevestigen het gebruik van IPAT plus ABI als eerstelijnsbehandelmogelijkheid voor mCRPC-patiënten, met de aanvullende aanbeveling voor het toepassen bij mCRPC-patiënten met PIK3CA/AKT1-mutaties.

Referentie

De Bono JS, et al. PI3K/AKT pathway biomarkers analysis from the phase III IPATential150 trial of ipatasertib plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer. Gepresenteerd tijdens ASCO GU 2021; abstract 13.