Toevoegen van olaparib aan bevacizumab vertraagt ziekteprogressie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom onafhankelijk van BRCA-mutatiestatus
De fase III PAOLA-1/ENGOT-ov25-studie evalueerde de toevoeging van olaparib aan bevacizumab-onderhoudsbehandeling bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom die een standaard eerstelijnsbehandeling met bevacizumab ontvangen. De studie omvatte een brede patiëntenpopulatie die niet werd gelimiteerd door chirurgische uitkomst dan wel BRCA-mutatiestatus. Het primaire eindpunt werd behaald met een significante verlenging van de progressievrije overleving bij toevoeging van olaparib in vergelijking met placebo. Het klinische voordeel van olaparib bleef niet beperkt tot patiënten met gemuteerd BRCA; ook BRCA-wildtype patiënten met homologe recombinatiedeficiëntie hadden voordeel bij een onderhoudsbehandeling met olaparib en bevacizumab.
Achtergrond
Een eerstelijnsbehandeling met bevacizumab in combinatie met chemotherapie gevolgd door bevacizumab-onderhoudsbehandeling verbetert het responspercentage en verlengt de progressievrije (PFS) en totale overleving (OS) bij hoogrisicopatiënten met nieuw gediagnosticeerde gevorderde ovariumkanker. Resultaten van de fase III SOLO-1-studie toonden aan dat olaparib-monotherapie als eerstelijns onderhoudsbehandeling de PFS verlengt van patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie. Bij platinagevoelig ovariumcarcinoom wordt een effect van PARP-remmers gezien onafhankelijk van de BRCA-mutatiestatus. Deze activiteit neemt toe indien de PARP-remmer wordt gecombineerd met een angiogeneseremmer. Deze bevindingen vormden de rationale voor de fase III PAOLA 1/ENGOT-ov25-studie. Deze studie evalueerde de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van een onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met gevorderde ovariumkanker met of zonder BRCA-mutatie die een eerstelijnsbehandeling met bevacizumab ondergaan.
Studie-opzet
De studie includeerde 806 patiënten met nieuw gediagnosticeerde, FIGO-stadium III-IV hooggradig sereus of endometrioïd carcinoom van het ovarium, primair peritoneaal carcinoom of tuba fallopii-carcinoom die platina/taxaan-bevattende chemotherapie en ten minste 3 cycli bevacizumab hadden gekregen. Zij werden 2:1 gerandomiseerd naar bevacizumab-onderhoudsbehandeling (15 mg/kg elke 3 weken gedurende 15 maanden) in combinatie met ofwel olaparib (300 mg bid gedurende 2 jaar) ofwel placebo. Het primaire eindpunt was de door de onderzoeker vastgestelde PFS. Secundaire eindpunten omvatten de tijd tot eerstvolgende behandeling (‘time to first subsequent therapy’, TFST), tijd tot tweede progressie (‘time to second progression’, PFS2), OS, kwaliteit van leven en het bijwerkingenprofiel.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in de studie bedroeg 61 jaar, 70% had een ECOG-performancestatus 0 en bij circa 85% was het ovarium de primaire tumorlokalisatie. Het merendeel van de patiënten had een sereuze histologie, 70% had FIGO-stadium III-ziekte en 30% had een mutatie in BRCA (BRCA-wildtype of onbekende status bij 70%). Bij de helft van de patiënten was sprake van primaire cytoreductieve chirurgie en bij 42% cytoreductieve intervalchirurgie. Ten tijde van analyse waren 62% en 73% van de patiënten gestopt met de behandeling in respectievelijk de olaparib- en placeboarm. De voornaamste redenen voor stoppen in de olaparib-arm waren ziekteprogressie (34%) en behandelingsgerelateerde bijwerkingen (20%). Ziekteprogressie was in de placeboarm voor 58% de reden voor het staken van de behandeling.
In de totale studiepopulatie bedroeg de mediane PFS in de olaparib-arm 22,1 maanden versus 16,6 maanden in de placeboarm (HR 0,59 [95%-BI 0,49-0,72];p<0,0001). Ook in termen van TFST resulteerde de toevoeging van olaparib in een significante verbetering (mediane TFST: 24,8 versus 18,5 maanden; HR 0,59 [95%-BI 0,49-0,71]; p<0,0001). Het PFS-voordeel was het meest uitgesproken in de subgroep van patiënten met een BRCA-mutatie (mediane PFS: 37,2 versus 21,7 maanden; HR 0,31 [95%-BI 0,20-0,47]), maar ook patiënten zonder BRCA-mutatie leken baat te hebben bij de toevoeging van olaparib (mediane PFS: 18,9 versus 16,0 maanden; HR 0,71 [95%-BI 0,58-0,88]). Een subanalyse van de PFS op basis van homologe recombinatie (HR-) deficiëntiestatus liet zien dat HR-deficiënte patiënten met een BRCA-mutatie het meeste voordeel hadden van toegevoegd olaparib (mediane PFS: 37,2 versus 17,7 maanden; HR 0,33 [85%-BI 0,25-0,45]). HR-proficiënte patiënten hadden daarentegen geen voordeel van olaparib-onderhoudstherapie (mediane PFS: 16,9 versus 16,0 maanden; HR 0,92 [95%-BI 0,72-1,17]). In de subgroep van patiënten met HR-deficiënte tumoren zonder BRCA-mutatie leidde toevoeging van olaparib aan bevacizumab tot een reductie van 57% bij het risico op ziekteprogressie of overlijden (mediane PFS: 28,1 versus 16,6 maanden; HR 0,43 [95%-BI 0,28-0,66]).
Graad ≥3-bijwerkingen kwamen voor bij 57% en 51% van patiënten in respectievelijk de olaparib- en placeboarm. De meest voorkomende bijwerkingen waren hypertensie (19% versus 30%) en anemie (17% versus <1%). In de olaparib-arm was sprake van 1 fatale behandelingsgerelateerde bijwerking; in de placeboarm waren dat er 4. Dosisonderbrekingen waren noodzakelijk bij 54% versus 24%, terwijl een dosisreductie werd toegepast bij 41% versus 7%. Bij 20% in de olaparib-arm en 6% in de placeboarm moest de behandeling worden gestopt wegens bijwerkingen.
Conclusie
De PAOLA-1/ENGOT-ov25-studie toonde een statistisch significante en klinisch relevante verlenging van de PFS aan wanneer olaparib werd toegevoegd aan de standaard eerstelijns onderhoudsbehandeling met bevacizumab bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom. De subgroep van patiënten met een BRCA-mutatie had hierbij het grootste voordeel, hoewel ook patiënten met een HR-deficiënte tumor zonder BRCA-mutatie baat hadden van de toevoeging van olaparib.
Referentie
Ray-Coquard IL, Pautier P, Pignata S, et al. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; abstract LBA2_PR.
