RAS mutatiestatus voorspelt de behandelingsuitkomst bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die behandeld worden met cetuximab plus FOLFIRI

Uit een analyse van de behandelingsuitkomst op basis van RAS mutatiestatus van patiënten uit de fase III CRYSTAL studie, waarin onbehandelde patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker behandeld werden met FOLFIRI al dan niet in combinatie met cetuximab, blijkt dat enkel patiënten met een wildtype RAS tumor een significant voordeel ondervinden van de toevoeging van cetuximab aan FOLFIRI. Patiënten met een RAS mutatie daarentegen bleken geen baat te hebben van de toevoeging van cetuximab aan de chemotherapie. Deze data vormen een belangrijke stap tot het beter selecteren van patiënten die voordeel kunnen hebben van een behandeling met cetuximab. De resultaten tonen aan dat RAS - en niet langer de KRAS mutatiestatus - de leidende biomarker dient te zijn bij het bepalen van de behandelingsstrategie van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.

Tot voor kort was de KRAS mutatiestatus de enige gevalideerde, voorspellende biomarker in de bepaling van de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Zo bleek namelijk dat patiënten met een gemuteerde KRAS tumor resistentie vertonen voor EGFR-remmers zoals cetuximab en panitumumab. Patiënten met een wildtype KRAS daarentegen vertonen wél een respons op EGFR-remmers. Deze gevoeligheid van KRAS wildtype patiënten bleek echter niet universeel en daarom ging men op zoek naar andere biomarkers die het uitblijven van een respons bij een bepaalde groep van deze patiënten kon verklaren. Ondertussen identificeerde men een aantal nieuwe activerende mutaties in andere exonen van het KRAS (exonen 3 en 4) - en NRAS-gen (exonen 2, 3 en 4) (naast KRAS exon 2, codons 12 en 13). Om na te gaan of deze nieuwe mutaties eveneens een rol kunnen spelen in het voorspellen van de respons op cetuximab, evalueerde men de behandelingsuitkomst in relatie tot de RAS mutatiestatus bij patiënten in de CRYSTAL studie.

In de fase III CRYSTAL studie werden 1.198 patiënten met niet-resecteerbare, gemetastaseerde colorectale kanker gerandomiseerd tussen een eerstelijnsbehandeling met FOLFIRI plus cetuximab of alleen FOLFIRI. Eerdere analyses van deze studie toonden aan dat enkel patiënten met een wildtype KRAS codon 12/13 tumor (N=666) voordeel bleken te hebben van het toevoegen van cetuximab aan FOLFIRI. In deze subgroep van patiënten stelde men vast dat een behandeling met cetuximab plus FOLFIRI (N=316) geassocieerd was met een significant langere progressievrije (9,9 versus 8,4 maanden; HR: 0,696; p= 0,0012) en totale overleving (23,5 versus 20,0 maanden; HR: 0,796; p= 0,0093) in vergelijking met FOLFIRI monotherapie (N=350).¹

In de gepresenteerde analyse werd de RAS mutatiestatus van patiënten in de CRYSTAL studie geëvalueerd door gebruik te maken van de hoog-gevoelige ‘BEAMing’ technologie. In totaal waren 430 van de 666 KRAS wildtype patiënten in de CRYSTAL studie beschikbaar voor een verdere RAS analyse en bij 63 patiënten (14,7%) stelde men een ‘andere RAS mutatie’ (KRAS exon 12/13 wildtype) vast. Toen de effectiviteit van de behandeling werd geanalyseerd in relatie tot de RAS mutatiestatus bleek dat alléén patiënten met een wildtype RAS een significant PFS-, OS- en ORR-voordeel hadden van de toevoeging van cetuximab aan FOLFIRI. In de subgroep van patiënten met ‘andere RAS mutaties’ zag men géén klinisch voordeel van de toevoeging van cetuximab aan de FOLFIRI chemotherapie. De combinatie van cetuximab plus FOLFIRI leidde tot 8,2 maanden toename van de mediane OS bij de RAS wildtype patiënten (mediane OS van 28,4 maanden vergeleken met een mediane OS van 20,2 maanden met alleen FOLFIRI (HR[95%BI]: 0,69[0,54-0,88]; p= 0,0024)). Een gedetailleerd overzicht van de PFS-, OS- en ORR-data in de groep van RAS wildtype patiënten, patiënten met eender welke RAS mutatie en patiënten met een ‘andere RAS mutatie’ is te vinden in dia 2 toegevoegd bij dit artikel.²

Samengevat toont deze analyse aan dat de RAS mutatiestatus de nieuwe bepalende biomarker dient te zijn bij de behandelingskeuze van onbehandelde, gemetastaseerde colorectale kanker. Zo blijkt namelijk dat alléén patiënten met een wildtype RAS status een significant voordeel hebben van een behandeling met cetuximab en FOLFIRI. Indien men de KRAS exon 2, codon 12/13 mutatiestatus gebruikt als biomarker voor het vaststellen van de keuze van de eerstelijnsbehandeling, zal een significante groep patiënten (14,7 % in deze studie) die géén baat heeft van een behandeling met een EGFR remmer, tóch cetuximab krijgen toegediend. Dit resulteert niet alleen in een onnodige farmacotherapeutische belasting van de patiënt en daarmee geassocieerde toxiciteit, maar ook in onnodige kostenverhoging van de gezondheidszorg. Professor Eric Van Cutsem besloot zijn presentatie dan ook door te stellen dat een RAS test standaard zou moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan de keuze voor een bepaalde eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.

Referenties

1. Van Cutsem E, Cöhne C, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9.
2. Ciardiello F, Lenz H-J, Köhne C-H, et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab. Presented at ASCO 2014; Abstract 3506.