TIGER-X studie: Rociletinib geeft een duurzame respons en een goede tolerantie bij patiënten met EGFR mutante, T790M positieve NSCLC
Rociletinib is een orale remmer van mutante EGFR en is ook actief in het geval van een T790M mutatie. Uit een presentatie van dr. Lecia Sequist tijdens ASCO 2015 blijkt dat rociletinib geassocieerd is met een totale respons (ORR) van 53% en een ziektecontrole-graad van 95% bij NSCLC patiënten met een T790M mutatie. De huidige, nog niet mature, schatting van de progressievrije overleving (PFS) bij deze patiënten is 8 maanden. Verder bleek uit de presentatie dat T790M plasma testing een geschikte screeningstest is voor T790M en een goed alternatief vormt voor weefselgenotypering.
Het gebruik van de huidige tyrosinekinaseremmers (TKIs) bij patiënten met NSCLC heeft twee grote nadelen. Eerst en vooral leidt inhibitie van wildtype EGFR tot cutane toxiciteit en diarree en ten twee treedt na verloop van tijd vaak resistentie op met ziekteprogressie tot gevolg. In ongeveer 60% van de gevallen kan het optreden van resistentie verklaard worden uit het ontstaan van een T790M mutatie in EGFR. Rociletinib is een orale, non-reversibele, potente remmer van geactiveerde EGFR-mutanten en is bovendien ook actief bij een T790M mutatie. Daarnaast ontziet rociletinib het wildtype EGFR.
De fase I/II TIGER-X studie evalueert rociletinib bij 456 patiënten met gevorderde, of recidiverende NSCLC met een gedocumenteerde, activerende EGFR mutatie. Bij 243 patiënten met een T790M mutatie van deze groep, centraal bevestigd door genotypering van tumorweefsel, stelde men een ORR vast met rociletinib van 53% en een ziektecontrolegraad van 85%. De immature resultaten voor de PFS in deze groep tonen een mediane PFS aan van 8 maanden. Bij patiënten zonder betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel lag de PFS nog iets hoger namelijk op 10,3 maanden. De belangrijkste bijwerkingen die met rociletinib optraden waren: hyperglycemie (35% met de 500 mg dosis), diarree (33% met de 500 mg dosis), vermoeidheid (29% met de 500 mg dosis) en misselijkheid (19% met de 500 mg dosis). Graad 3/4 hyperglycemie werd gezien bij 17% van de patiënten bij de 500 mg dosis.
In een tweede deel van deze studie ging men na in hoeverre plasma genotypering voor de T790M mutatie een geschikt alternatief vormt voor weefselgenotypering. Hieruit bleek dat deze techniek een goede gevoeligheid en specificiteit had (81% overeenstemming tussen weefsel en plasma voor T790M mutatie). In een analyse van de respons bij 147 patiënten met T790M positiviteit door middel van plasma genotypering stelde men een ORR vast van 53% met rociletinib en een ziektecontrolegraad van 82%. Deze bevindingen zijn gelijkwaardig aan de gegevens die men vond in de groep van patiënten met T790M positiviteit bepaald met behulp van weefselgenotypering.
Een laatste opmerkelijke bevinding uit de Tiger-X studie is dat er ook activiteit werd waargenomen met rociletinib bij patiënten met centraal bevestigde T790M negativiteit. Sequist: “Bij deze patiënten stelde men een ORR vast van 37% (13 van 35 patiënten). Mogelijke verklaringen hiervoor zijn weefselheterogeniteit, ongevoeligheid van de assay, of een TKI herbehandelingseffect (86% van de patiënten was net gestopt met TKI)”.
Referentie
Sequist L, Wade Goldman J, Wakelee H et al. Efficacy of rociletinib (CO-1686) in plasma-genotyped T790M-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts). Presented at ASCO 2015; Abstract 8001.
