Verbeterde progressievrije overleving bij patiënten met HR+, HER2- gevorderde borstkanker behandeld met de PI3K-remmer alpelisib
Ongeveer 40% van de patiënten met hormoonreceptorpositieve (HR+), HER2-negatieve borstkanker heeft PIK3CA-mutaties waardoor de PI3K-signaleringsroute wordt geactiveerd. Activering van deze signaleringsroute resulteert in tumorprogressie en resistentie tegen endocriene therapie. Alpelisib is een orale PI3K-remmer, specifiek gericht tegen de alfa-isoform. Deze alfa-isoform van PI3K is gemuteerd in borstkanker. Resultaten van de dubbelblinde, gerandomiseerde fase III SOLAR-1-studie laten zien dat alpelisib, gericht tegen deze PIK3CA-mutaties, de progressievrije overleving (‘progression-free survival’; PFS) bij patiënten met HR+, HER2- gevorderde borstkanker verbetert.
De fase III SOLAR-1-studie onderzocht de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van alpelisib bij patiënten met HR+, HER2- gevorderde borstkanker. In deze studie zijn 572 postmenopauzale vrouwen en mannen met HR+, HER2- gevorderde borstkanker gerandomiseerd tussen oraal alpelisib (300 mg/dag) of placebo plus intramusculair fulvestrant (500 mg elke 28 dagen en op dag 1 en 15 van de behandelingscyclus). Het primaire eindpunt was lokaal beoordeelde progressievrije overleving bij patiënten met een PIK3CA-mutatie.
De patiënten in de studie hadden een goede performancestatus (ECOG-performancestatus van ≤1) en waren behandeld met 1 of meer eerdere lijnen hormonale therapie, maar geen chemotherapie voor gevorderde borstkanker. De patiënten waren niet eerder behandeld met fulvestrant of een PI3K-, Akt- of mTOR-remmer. Bij 341 patiënten werden PIK3CA-mutaties gevonden in het tumorweefsel.
De resultaten van deze studie lieten zien dat behandeling met alpelisib + fulvestrant de PFS bij patiënten met een PIK3CA-mutatie significant verlengt in vergelijking met patiënten behandeld met placebo + fulvestrant (HR: 0,65; 95%BI: 0,50–0,85; p=0,00065; mediaan 11,0 versus 5,7 maanden) met een mediane follow-up van 20,0 maanden. Iets meer dan een derde van de patiënten (36%) met PIK3CA-gemuteerde gevorderde borstkanker had een respons op alpelisib plus fulvestrant. Het responspercentage bij de patiënten behandeld met placebo + fulvestrant was daarentegen 16% (p=0,0002). De lokaal beoordeelde PFS bij patiënten zonder PIK3CA-mutaties, een van de secundaire eindpunten van de studie, behaalde niet het vooraf gedefinieerde ‘proof of concept’ (HR: 0,85; 95%BI: 0,58-1,25; mediaan 7,4 versus 5,6 maanden).
De meest voorkomende bijwerkingen van alpelisib waren hyperglykemie (64% versus 10%), diarree (58% versus 16%), misselijkheid (45% versus 22%), verminderde eetlust (36% versus 10%) en huiduitslag (36% versus 6%). Graad 3/4 hyperglykemie (nuchtere plasmaglucose >250 mg/dl) werd waargenomen bij 37% van de patiënten behandeld met alpelisib versus <1% bij de placebo-behandelde patiënten. Huiduitslag graad 3/4 werd gezien bij 10% van de patiënten in de alpelisib-arm versus <1% in de placeboarm. Vijf procent van de patiënten behandeld met alpelisib staakte de behandeling vanwege de bijwerkingen, vergeleken met 1% van de patiënten in de placeboarm.
Concluderend kan worden gesteld dat alpelisib de PFS significant verlengt in vergelijking met placebo bij patiënten met PIK3CA-gemuteerde, HR+, HER2- gevorderde borstkanker. Tevens liet de behandeling een behandelbaar bijwerkingenprofiel zien. Dit is de eerste studie die een statistisch significant en klinisch belangrijk PFS-voordeel laat zien met een α-specifieke PI3K-remmer in deze patiëntengroep.
Referentie
André F, Ciruelos EM, Rubovszky G, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the Phase 3 SOLAR-1 trial. Gepresenteerd tijdens ESMO 2018; Abstract LBA3.
