mTOR-remmer in tweedelijn na sunitinib niet superieur aan VEGFR-remmer sorafenib

De resultaten van de INTORSECT fase III-studie bij de tweedelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom tonen aan dat een mTOR-remmer niet superieur is aan de VEGF-receptor remmer sorafenib bij progessie op eerstelijnsbehandeling met sunitinib. Dit is de eerste ‘head-to-head’ vergelijkende fase III-studie die een VEGF-receptor remmer vergelijkt met een mTOR-remmer bij niercelcarcinoom, aldus de hoofdonderzoeker Thomas Hutson, medisch oncoloog van het Baylor-Sammons Cancer Center, Texas, USA.

De twee middelen hebben een ander werkingsmechanisme: sorafenib remt diverse tyrosine kinases inclusief VEGF-receptors en oefent zo een antiproliferatieve en anti-angiogenetische werking uit terwijl temsirolimus de mTOR receptor remt, die verantwoordelijk is voor het reguleren van celgroei en proliferatie.
Tijdens de ESMO 2012 werden de resultaten gepresenteerd van deze multicenter, gerandomiseerde, open-label fase III-studie die de effectiviteit en veiligheid van sorafenib (SOR) en temsirolimus (TEM) bij patiënten met gemetastaseerd RCC (mRCC) vergelijkt, bij wie een eerdere behandeling met sunitinib faalde.

Methoden

mRCC-patiënten met ziekteprogressie na een eerstelijnsbehandeling met sunitinib (≥ 1 cyclus continu gedurende ≥ vier weken), met radiologisch vastgestelde progressieve ziekte volgens RECIST-criteria of met klinische progressie tijdens de eerstelijns sunitinib-behandeling en een ECOG ‘performance status’ van 0 of 1 werden gerekruteerd. De deelnemers werden vervolgens gestratificeerd op basis van de:

• eerdere behandelduur met sunitinib (≤ of > zes maanden);
• prognostische risico’s;
• histologie: heldercellig of niet-heldercellig niercelcarcinoom en
• nefrectomie status.

De deelnemers kregen ‘at random’:

• TEM 25 mg per week intravenous (n=259) of
• SOR 400 mg oraal tweemaal daags (n=253)

Een dosisreductie was toegestaan voor TEM (tot 20 mg en vervolgens 15 mg) en voor SOR (tot 400 mg/dag en vervolgens om de dag). Dit onderzoek werd gepowerd om een verbetering van 33% van de progressievrije overleving (PFS), het primaire eindpunt, te kunnen detecteren. Secundaire eindpunt was de totale overleving (OS).

Resultaten

In de periode van september 2007 tot maart 2011 werden op 112 locaties in twintig landen in totaal 512 patiënten gerekruteerd. Van hen kregen 259 personen TEM en 253 SOR. De demografische kenmerken bij aanvang werden gebalanceerd.
De mediane leeftijd was 60 jaar, 75% was man en 67% was blank (17% Aziatisch). De histologie was heldercellig bij 422 patiënten en niet-heldercellig niercelcarcinoom bij 90 patiënten. Ten tijde van de data ‘cut-off’ voor de uiteindelijke analyse (mei 2012) hadden 389 patiënten een onafhankelijk vastgestelde ‘PFS event’ doorgemaakt. In totaal 351 patiënten waren overleden. De eindpunten in beide behandelgroepen staan weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Mediane PFS en OS bij behandeling met SOR en TEM, inclusief hazard ratio’s (HR) en '2-sided' p-waarden.

*IRC= 'Independent Review Committee'</span></p> <p><span style="font-size: 10px; line-height: 150%;">De meest voorkomende 'adverse events' (alle graderingen, alle oorzaken) bij behandeling:

• met TEM waren huiduitslag, vermoeidheid, diarree, anemie en hyperglycemie en
• met SOR waren diarree, huiduitslag, hand-voethuid reactie en verminderde eetlust.

Conclusies

Temsirolimus toonde geen superioriteit ten opzichte van sorafenib voor wat betreft het primaire eindpunt, de PFS, of het secundaire eindpunt, de OS, na progressie op behandeling met sunitinib bij gevorderd niercelcarcinoom. De veiligheidsdata van beide middelen waren naar verwachting. “Deze studie toont aan dat middelen die de VEGF-route remmen een betere optie kunnen zijn dan mTOR remmers voor patiënten die progressie vertonen op eerstelijnsbehandeling met sunitinib,” besloot Dr. Hutson zijn presentatie.

Referentie

Hutson T, Escudier B, Esteban E, et al. Temsirolimus vs Sorafenib as Second Line Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results From the INTORSECT Trial. ESMO Congress 2012. Wenen, Oostenrijk. Ann of Oncol 2012; vol23; suppl9: abstract LBA22.