Olaparib superieur aan enzalutamide of abirateron bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met verstoorde homologe recombinatie

Tijdens ESMO 2019 werden de resultaten van de PROfound-studie gepresenteerd. De resultaten lieten een statistisch significante verbetering zien in radiografisch progressievrije overleving met olaparib-behandeling wanneer deze werd vergeleken met enzalutamide of abirateron plus prednison bij mannen met castratieresistente prostaatkanker en genetische veranderingen met een directe of indirecte rol in homologe recombinatie.

Introductie

Ondanks een significante vooruitgang op het gebied van systemische behandelingen, is gemetastaseerd castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) nog altijd lethaal. mCRPC is een moleculair heterogene ziekte waarbij tot wel 30% van de tumoren een genetische afwijking bevat in genen die betrokken zijn bij DNA-herstelmechanismen, waaronder homologe recombinatie. Deze genetische afwijkingen kunnen de kanker gevoelig maken voor poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-remming. Mutaties in BRCA1, BRCA2 en ATM zijn daarvan het bekendst. De PARP-remmer olaparib heeft reeds anti-tumoractiviteit vertoond bij prostaatkanker met verstoorde homologe recombinatie.

Methode

Belangrijkste inclusiecriteria voor de PROfound-studie waren mCRPC en ziekteprogressie op eerdere hormoonbehandeling, zoals abirateron of enzalutamide. Bij alle patiënten was sprake van een afwijking in ten minste één gen met een rol in homologe recombinatie. De populatie werd gestratificeerd op basis van eerdere toediening van een taxaan en de aanwezigheid van meetbare ziekte. Cohort A bevatte 245 patiënten met mutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM. In cohort B zaten 142 patiënten met andere afwijkingen. In beide cohorten werden patiënten gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan de olaparibgroep (300 mg tweemaal daags) of naar keuze van de arts behandeling met abirateron of enzalutamide. Op het moment dat centraal en onafhankelijk progressie werd vastgesteld konden patiënten in de controlegroep overstappen naar olaparib. Primair eindpunt was radiografisch progressievrije overleving (rPFS) in cohort A.

Resultaten

In cohort A had 54,3% van de patiënten een enkele mutatie in BRCA1 of BRCA2 en 37,0% in ATM. Bij 8,6% van de patiënten was sprake van meerdere afwijkingen. Mediane leeftijd van de patiënten in cohort A was 68 jaar, maar bevatte patiënten tot en met een leeftijd van rond de 90 jaar. Meer dan 90% van de patiënten had een ECOG-performancestatus van 0 of 1 en 60% had in een eerder stadium taxaanbehandeling gehad. Mediane tijd op behandeling was 7,4 maanden voor olaparib en 3,9 maanden voor patiënten uit de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen voor olaparib waren anemie (46,5%), misselijkheid (41,4%) en vermoeidheid en asthenie (41,0%). In de olaparibgroep was sprake van pulmonaire embolie bij 4,3% (versus 0,8% in de controlegroep), maar in geen van de gevallen had dit een fatale afloop.

Het primaire eindpunt werd behaald. In cohort A hadden patiënten behandeld met olaparib een mediane rPFS van 7,4 maanden, vergeleken met 3,6 maanden met abirateron of enzalutamide (HR 0,34 [95% BI 0,25-0,47]; p<0,0001). Na 6 maanden was 59,8% van de patiënten in de olaparib-arm progressievrij. In de controlegroep was dit 22,7%. Na 12 maanden waren deze percentages respectievelijk 28,1% en 9,4%. In alle subgroepen werd hetzelfde effect gevonden. Het onafhankelijk vastgestelde objectieve responspercentage was 33,3% versus 2,3%. Mediane tijd tot pijnprogressie, vastgesteld middels de ‘Brief Pain Inventory-Short Form’ (opioïdengebruik en ‘worst pain’ [item 3]) werd niet bereikt in de olaparib-arm en was 9,9 maanden in de controle-arm (HR 0,44 [95% BI 0,22-0,91]; p<0,0192). In de gehele populatie (cohort A+B) was de rPFS 5,8 maanden met olaparib en 3,5 maanden met naar keuze abirateron of enzalutamide (HR 0,49 [95% BI 0,38-0,63]; p<0,0001). De interimanalyse van algehele overleving liet in cohort A (38% matuur) een mediane overleving zien van 18,5 maanden voor olaparib en 15,1 maanden bij de controlegroep. In het gecombineerde cohort A + B (41% matuur) was de mediane OS respectievelijk 17,5 maanden en 14,3 maanden.

Conclusies

Bij patiënten met mCRPC, ziekteprogressie op eerdere hormoonbehandeling en mutaties in BRCA1, BRCA2 en/of ATM, resulteerde behandeling met olaparib in een statistisch significant en klinisch relevante verbetering van rPFS in vergelijking met enzalutamide of abirateron plus prednison. Dit gold ook voor de gehele populatie waarin alle genetische veranderingen die een rol in homologe recombinatie hebben zijn meegenomen. Olaparib verbeterde de rPFS, objectief responspercentage en tijd tot pijnprogressie. Olaparib werd goed verdragen, met een bijwerkingenprofiel dat consistent was met het middel bij de behandeling van andere tumoren. Concluderend kan gezegd worden dat PROfound de eerste positieve fase III-studie is met biomarkerselectie, waarbij een gerichte behandeling bij mannen met mCRPC wordt geëvalueerd. Dit benadrukt bovendien het belang van genoomdiagnostiek bij deze populatie.

Referentie

Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; Abstract LBA12.