Nivolumab plus chemotherapie als een potentiële nieuwe eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde maag- en slokdarmkanker

Het toevoegen van nivolumab aan chemotherapie resulteert in een significante verbetering van de algehele en progressievrije overleving bij patiënten met gevorderde adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de slokdarm met een PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS) van 5 of meer. Dat bleek uit de eerste resultaten van de gerandomiseerde fase III CheckMate 649-studie die tijdens ESMO 2020 werden gepresenteerd door prof. Moehler. Bovendien werden verbeteringen gezien bij patiënten met een PD-L1 CPS ≥ 1 tumoren en in de algehele patiëntpopulatie.

Inleiding

Patiënten met gevorderd of gemetastaseerd HER2-negatieve carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang hebben een slechte prognose met de huidige standaardbehandelingen, resulterend in een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van minder dan 1 jaar. In de ATTRACTION-2-studie kwam eerder naar voren dat nivolumab een betere OS gaf dan placebo bij zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderd of recidief carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. In het fase II-deel van ATTRACTION-4 liet nivolumab in de eerstelijnsetting in combinatie met chemotherapie bovendien veelbelovende anti-tumoractiviteit zien. PD-L1-expressie met een CPS-drempelscore van 5 heeft bij maag en slokdarmkankers laten zien dat het een betere selectie is voor de effectieve checkpointremming vergeleken met tumorcel PD-L1-expressie. CheckMate 649 is de grootste gerandomiseerde fase III-studie van een PD-(L)1-remmer als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde maag- of slokdarmkanker.

In CheckMate 649 werden in totaal 1.581 volwassen patiënten met niet eerder behandelde, niet reseceerbare gevorderde of gemetastaseerde carcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of slokdarm geïncludeerd, ongeacht hun PD-L1-expressie. Patiënten met een bekende HER2-positieve status werden geëxcludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan 360 mg nivolumab eens per 3 weken plus chemotherapie (XELOX) óf 240 mg nivolumab eens per 2 weken plus chemotherapie (FOLFOX) óf alleen chemotherapie (XELOX of FOLFOX). In CheckMate 649 werd ook een onderzoeksarm behandeld met nivolumab plus ipilimumab, maar tijdens ESMO dit jaar werden door Moehler alleen resultaten gepresenteerd van de vergelijking tussen de armen met chemotherapie met of zonder nivolumab. De twee primaire eindpunten waren OS en progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bij patiënten met een PD-L1 CPS van ≥5 (60% van totale studiepopulatie).

Resultaten

Mediane leeftijd van de patiënten met PD-L1 CPS ≥5 was 63 jaar. Ongeveer 70% was man en driekwart van de patiënten was niet-Aziatisch. Van deze patiënten had 70% maagkanker en respectievelijk 18% en 12% had carcinoom van de gastro-oesofageale overgang of oesofaguscarcinoom. Ten tijde van analyse was de mediane behandelduur van nivolumab plus chemotherapie 6,8 maanden vergeleken met 4,9 maanden voor chemotherapie alleen. Respectievelijk 89% en 95% van de patiënten staakte de behandeling, in de meeste gevallen als gevolg van ziekteprogressie (respectievelijk 66% en 69%). Van alle gerandomiseerde patiënten kreeg 39% een volgende behandeling.

Na een follow-up van minstens 12,1 maanden (data cut-off 27 mei 2020), liet nivolumab + chemo bij de patiënten met PD-L1 CPS ≥5 een statistisch significante superieure OS zien in vergelijking met chemotherapie alleen, met een 29% lager risico op overlijden (mediane OS: 14,4 versus 11,1 maanden; HR [98,4% BI]: 0,71 [0,59-0,86]; p<0,0001). Na 1 jaar was 57% van de patiënten die nivolumab plus chemotherapie kregen nog in leven. In de chemotherapie-arm was dit het geval bij 46% van de patiënten. Het OS-voordeel was consistent aanwezig bij alle onderzochte subgroepen. Opmerkelijk was dat het significante OS-voordeel voor de combinatie met nivolumab ook werd gevonden bij de PD-L1 CPS ≥1 subpopulatie (14,0 versus 11,3 maanden; HR [99,3% BI]: 0,77 [0,64-0,92]; p=0,0001) en de algehele studiepopulatie (13,8 versus 11,6 maanden; HR [99,3% BI]: 0,80 [0,68-0,94]; p=0,0002).

Voor patiënten met PD-L1 CPS ≥5 was de PFS significant langer bij de patiënten die nivolumab naast hun chemotherapie kregen met 7,7 maanden versus 6,0 maanden met chemotherapie alleen (HR [98% BI]: 0,68 [0,56-0,81]; p<0,0001). Dit komt overeen met een 32% reductie in risico op ziekteprogressie of overlijden. Vergelijkbare resultaten werden er gevonden in de PD-L1 CPS ≥1 (HR 0,74) en algehele populatie (HR 0,77). Tot slot was ook het objectieve responspercentage voor PD-L1 CPS ≥5 hoger in combinatie met nivolumab (60%) dan met chemotherapie alleen (45%). Deze responsen waren vervolgens ook duurzamer met de immuuntherapie (9,5 versus 7,0 maanden).

Er kwamen geen nieuwe bijwerkingen aan het licht. Bijwerkingen van graad 3/4 kwamen vaker voor met de combinatiebehandeling (59%) dan met chemotherapie alleen (44%). Bij respectievelijk 17% en 9% leidde dit tot het staken van de behandeling. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen in beide armen waren misselijkheid, diarree en perifere neuropathie. In de nivolumab plus chemotherapie-arm was sprake van 12 overlijdens (2%) die werden gerelateerd aan de behandeling. In de chemotherapie-arm alleen waren dit 2 gevallen (<1%).

Conclusie

Nivolumab is de eerste PD-1-remmer die een superieure OS en PFS laat zien wanneer het wordt toegevoegd aan chemotherapie bij niet eerder behandelde patiënten met gevorderd carcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of slokdarm. Dit voordeel was het meest uitgesproken bij patiënten met een PD-L1 CPS ≥5, maar was daarnaast ook significant beter bij PD-L1 CPS ≥1 en de algehele studiepopulatie. Daarbij heeft het een goed verdraagzaam bijwerkingenprofiel. Hiermee is nivolumab plus chemotherapie een potentiele nieuwe optie voor de eerstelijnsbehandeling van deze groep patiënten.   

Referentie

Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab (nivo) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC): First results of the CheckMate 649 study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA6.