Trifluridine/tipiracil verbetert de overleving van uitgebreid voorbehandelde patiënten met gemetastaseerde maagkanker
Trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) is een nieuwe orale therapie die bestaat uit het tymidine-analogon trifluridine, en tipiracil, een middel dat de afbraak van trifluridine voorkomt. De resultaten van de fase III TAGS-studie demonstreerden dat FTD-TPI een klinisch waardevol en statistisch significante verbetering in zowel totale overleving (OS) als progressie vrije overleving (PFS) laat zien bij patiënten die al uitgebreid waren behandeld voor een carcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang (‘gastroesophageal junction’;GEJ).
Wanneer FTD/TPI met ‘best supportive care’ (BSC) wordt vergeleken met placebo en BSC blijkt dat deze nieuwe medicatie met BSC zorgt voor een gereduceerd overlijdensrisico van 31% en de mediane OS verlengt met meer dan 2 maanden. Daarbij was ook het percentage ziektecontrole (DCR) hoger met de experimentele therapie, terwijl het risico op achteruitgang in de performance status lager was in vergelijking met placebo. Op deze manier presenteert FTD/TPI zich als een effectieve nieuwe behandeloptie voor uitgebreid behandelde patiënten met gemetastaseerde maag- of GEJ-kanker.
Patiënten met gemetastaseerde maag- of GEJ-kanker hebben een erg slechte prognose met een vijfjaarsoverleving van 4%. Voor patiënten die geen baat hebben bij de zowel de eerste- als tweedelijnsbehandeling, zijn de behandelmogelijkheden erg beperkt. In een Japanse fase II-studie liet FTD/TPI veelbelovende resultaten zien en werd goed verdragen in de behandeling van deze patiënten met gevorderde maagkanker. De fase III TAGS-studie is opgezet om deze bevindingen te valideren. In deze wereldwijde fase III-studie werden 507 patiënten met histologisch bevestigde, inoperabele gemetastaseerde maag of GEJ-kanker gerandomiseerd (2:1) tussen twee groepen: de eerste arm kreeg FTD/TPI (35 mg/m2 BID op dag 1-5 en 8-12 van elk 28-daagse cyclus) en de tweede arm ontving een placebo. In beide armen werd dit gecombineerd met BSC. Er werden alleen patiënten geïncludeerd die een ‘Eastern Cooperative Oncology Group performance status’ (ECOG-PS) van 0 of 1 hadden en al waren behandeld met 2 of meer eerdere chemotherapiebehandelingen.
De mediane leeftijd van de studiepopulatie was 63 jaar, twee derde had een ECOG-PS van 1 en 70% had een primaire maagtumor (30% GEJ). Bij 44% van de patiënten was een gastrectomie uitgevoerd en 65% van de patiënten had 3 of meer eerdere behandelingen ondergaan. Na een mediane follow-up van 10,7 maanden bereikte de TAGS-studie zijn primaire eindpunt door een significant langere mediane OS met FTD/TPI in vergelijking met placebo (mediane OS: 5,7 versus 3,6 maanden). Dit vertaalde zich in een reductie van 32% in het overlijdensrisico met het experimentele regime in vergelijking met placebo (HR [95%-BI]: 0,69 [0,56-0,85]; 2-zijdige p=0,0006). Uitgebreidere analyses laten zien dat de toename in overleving met de FTD/TPI-behandeling onafhankelijk was van leeftijd, etniciteit, ECOG-PS, primaire tumorlokalisatie, het aantal en de locatie van de metastasen, en het aantal eerdere behandelingen. FTD/TPI was daarbij ook geassocieerd met een significant lager risico op ziekteprogressie of overlijden (HR [95%-BI]: 0,57[0,47-0,70]; p<0,0001). Dit voordeel in PFS was te zien in alle onderzochte subgroepen. De DCR met FTD/TPI was 44%, terwijl dit 14% was in de placebogroep (p<0,0001). De mediane verslechtering van de ECOG-PS naar 2 of hoger was 4,3 maanden met FTD/TPI in vergelijking met 2,3 maanden bij de patiënten met placebo (HR [95%-BI]: 0,69[0,56-0,85]; p=0,0005).
Het klinische voordeel van FTD/TPI ging wel gepaard met een toename van de toxiciteit. Het percentage graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen was 53% in de experimentele arm in vergelijking met 13% in de placeboarm. De meeste voorkomende graad 3/4-bijwerkingen met FTD/TPI waren neutropenie (34%), anemie (19%), leukopenie (9%) en een verminderde eetlust (9%). Het percentage graad 3/4 febriele neutropenie was slechts 3%. Een dosisreductie vanwege de toxiciteit was nodig bij 11% van de met FTP/TPI behandelde patiënten.
Er kan worden geconcludeerd dat FTP/TPI is geassocieerd met een klinisch waardevolle en statistisch significante verlenging van de OS (31% reductie in het overlijdensrisico) bij deze uitgebreid behandelde patiënten met gemetastaseerde maag- of GEJ-kanker. Over het algemeen werd het experimentele regime goed verdragen. Daarom presenteert FTD/TPI zich als een effectieve nieuwe behandelingsoptie voor deze patiëntengroep die geen baat hebben gehad bij 2 of meer eerdere behandelingen.
Referentie
Arkenau H-T, Tabernero, Shitara K, et al. TAGS: a phase 3, randomised, double-blind study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo in patients with refractory metastatic gastric cancer. Gepresenteerd tijdens 2018; Abstract LBA25.
