Intracraniële effectiviteit tucatinib bij uitgezaaide HER2-positieve borstkanker
Eerdere resultaten van de fase III HER2CLIMB-studie lieten zien dat bij vrouwen met uitgezaaide HER2-positieve borstkanker, die eerder werden behandeld met trastuzumab, pertuzumab en trastuzumab emtansine, een combinatie van tucatinib met trastuzumab en capecitabine resulteert in een significant langere overleving dan trastuzumab en capecitabine alleen. Tijdens ASCO 2020, werd een subgroepanalyse van deze studie gepresenteerd, waarin specifiek werd gekeken naar de intracraniële effectiviteit van tucatinib bij 291 HER2CLIMB-patiënten met hersenmetastasen bij aanvang van de studie. De toevoeging van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine verdubbelde het intracraniële responspercentage, reduceerde het risico op CZS-progressie of dood met 2/3 en het risico op overlijden met bijna de helft. In een tweede HER2CLIMB-presentatie op ASCO 2020 liet men zien dat de combinatie van tucatinib, trastuzumab en capecitabine goed werd verdragen en een beheersbaar bijwerkingenprofiel had.
Introductie
Tot wel de helft van de patiënten met HER2-positieve uitgezaaide borstkanker ontwikkelt hersenmetastasen. Er is behoefte aan effectieve en goed te verdragen behandelingen voor deze groep. Tucatinib is een zeer selectieve orale tyrosinekinaseremmer (TKI) voor het kinasedomein van HER2, met minimale remming van EGFR. De HER2CLIMB-studie heeft eerder laten zien dat het toevoegen van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine leidde tot statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen in algehele overleving (‘overall survival’, OS) en progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bij de totale patiëntenpopulatie. Bovendien was sprake van een langere PFS bij patiënten met hersenmetastasen.
HER2CLIMB includeerde in totaal 612 patiënten met HER2+ uitgezaaide borstkanker. Alle patiënten waren eerder behandeld met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1, en hadden een ECOG performancestatus van 0 of 1. Een MRI van het brein was voor alle patiënten vereist, ongeacht voorgeschiedenis met ziektes van het CZS. Patiënten werden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van hersenmetastasen, ECOG performancestatus en geografische regio. Tegen een achtergrond van trastuzumab en capecitabine werden patiënten gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan tucatinib (300 mg, tweemaal daags) of placebo. Trastuzumab werd intraveneus gegeven in een oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht en een onderhoudsdosis van 6 mg/kg eenmaal per 3 weken, te beginnen 3 weken na de oplaaddosis. Capecitabine werd oraal gegeven (1.000 mg/m2), tweemaal daags op dag 1 tot en met 14 van elke 3 weken.
Resultaten
Bij 291 van de 612 patiënten in de studie was sprake van hersenmetastasen. Daarvan hadden 174 patiënten actieve hersenmetastasen: 108 eerder behandeld, 66 onbehandeld. Vergeleken met placebo, reduceerde tucatinib het risico of progressie in het CZS (HR [95%BI]: 0,32 [0,22-0,48]; p<0,00001). Na 1 jaar was 40,2% van de patiënten in de tucatinib-arm in leven en zonder progressie tegenover 0% bij placebo. Mediane CZS-PFS was 4,2 maanden in de placebo-arm. Dit was 9,9 maanden met tucatinib, wat overeenkomt met een verbetering van meer dan 5 maanden. Ook wat betreft OS was sprake van een voordeel met tucatinib, met een hazard ratio van 0,58 en een p-waarde van 0,005. Na 1 jaar was 70,1% van de patiënten die de tucatinib-behandeling ontvingen in leven, vergeleken met 46,7% in de controle-arm. Mediane OS was 12 maanden met placebo en 18,1 maanden met tucatinib toegevoegd aan de trastuzumab-capecitabine.
Er was sprake van een complete intracraniële respons bij 5,5% van de patiënten met tucatinib tegen 5,0% met placebo. Voor een partiële intracraniële respons waren deze percentages respectievelijk 41,8% en 15%. Slechts 2 patiënten hadden progressie in het CZS als beste respons. De intracraniële responsduur was 6,8 maanden met tucatinib versus 3,0 maanden met placebo. De mediane tijd vanaf randomisatie tot secundaire progressie of overlijden was 15,9 maanden voor patiënten in de tucatinib-arm, vergeleken met 9,7 maanden voor placebo (HR [95%BI]: 0,292 [0,11-0,77]; p=0,02).
De behandeling met tucatinib-trastuzumab-capecitabine werd over het algemeen goed verdragen en ging gepaard met een beheersbaar bijwerkingenprofiel. Diarree was de meest voorkomende bijwerking in beide armen (tucatinib 80,9%, placebo 53,3%). Het betrof hier met name graad 1 en 2 diarree, dat kon worden gecontroleerd door dosisaanpassingen. In de tucatinib-arm begon de diarree na mediaan 12 dagen, tegen 22 dagen in de placebo-arm. Antidiarreemiddelen werden gebruikt bij 49,7% van de cycli met tucatinib en bij 39,8% van de placebo-cycli. Verhoogde leverenzymen waren overwegend graad 1 en 2, voorbijgaand van aard, asymptomatisch en beheersbaar met dosisaanpassingen. Palmoplantaire erytrodysesthesie was niet verschillend in beide groepen wanneer rekening werd gehouden met het verschil in behandelduur. Het staken van tucatinib als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen was zeldzaam. Capecitabine was het middel met de meeste dosisaanpassingen in beide armen.
Conclusies
Het intracraniële responspercentage bij patiënten met hersenmetastasen bij aanvang in de HER2CLIMB-studie verdubbelde bij toevoeging van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine. Het verlaagde ook het risico op progressie in het CZS of dood met 2/3. Het risico op overlijden werd met circa de helft gereduceerd. De CZS-PFS laten bovendien een vertraging zien in de CZS-progressie. Tucatinib is daarmee de eerste TKI die een verlengde OS geeft bij patiënten met HER2+ uitgezaaide borstkanker met hersenmetastasen in een gerandomiseerde klinische studie. De combinatie van tucatinib, trastuzumab en capecitabine werd goed verdragen en heeft een beheersbaar bijwerkingenprofiel. Het staken van de behandeling als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwam nauwelijks voor, waarbij capecitabine het middel was dat het vaakst een dosisaanpassing kende. Deze resultaten, samen met de primaire analyse van de HER2CLIMB-studie, laten zien dat dit een actieve behandelcombinatie is in de behandeling van zowel intra- als extracraniële ziekte bij patiënten met HER2+ uitgezaaide borstkanker.
Referentie
1. Lin NU, Murthy RK, Anders CK, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with previously treated HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases (HER2CLIMB). Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 1005.
2. Okines AFC, Paplomata E, Wahl TA, et al. Management of adverse events in patients with HER2+ metastatic breast cancer treated with tucatinib, trastuzumab, and capecitabine (HER2CLIMB). Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 1043.
