Ramucirumab plus erlotinib verbetert progressievrije overleving in EGFR-positieve longkanker
RELAY is een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie die ramucirumab in combinatie met erlotinib onderzoekt, vergeleken met placebo in combinatie met erlotinib, als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, waarbij er sprake is van activerende EFGR-mutaties. De resultaten die werden gepresenteerd door Nakagawa, lieten duidelijk zien dat de toevoeging van ramucirumab tot langere responsen leidt zonder onverwachte toxiciteit.
Achtergrond
EGFR-mutaties komen voor bij een grote subgroep van patiënten met niet-kleincellige longkanker (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC). De aanwezigheid van deze mutaties heeft een voorspellende waarde voor de sensitiviteit voor EGFR-tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI), die momenteel als standaard eerstelijnsbehandeling worden ingezet. Behandeling met EGFR-TKI’s leidt tot een verworven resistentie bij 30-60% van de patiënten wegens het optreden van een EGFR T790M-mutatie. Daardoor is er behoefte aan behandelmogelijkheden die verder reiken dan de effectiviteit van EGFR-TKI’s. Preklinisch en klinische data ondersteunen een duale VEGF/EGFR-blokkade. Ramucirumab is een humaan IgG1 monoklonaal antilichaam VEGFR2-antagonist, welke gecombineerd zou kunnen worden met de TKI erlotinib.
Methoden
RELAY is een internationale fase III-studie, waarin patiënten met stadium IV, EGFR-mutatiepositieve NSCLC werden gerandomiseerd (1:1) naar behandeling met erlotinib (150 mg/dag) plus ofwel ramucirumab (10 mg/kg, Q2W) ofwel placebo tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Exclusiecriteria waren de EGFR T790M-mutatie, eerdere behandeling met EGFR-TKI’s of chemotherapie en hersenmetastasen. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Secundaire eindpunten waren algehele overleving, bijwerkingen en post-progressie EGFR T790M percentage.
Resultaten
In totaal waren er 449 patiënten gerandomiseerd. De baselinekarakteristieken voor ramucirumab plus erlotinib (n=224) en placebo plus erlotinib (n=225) waren goed in balans. Na een mediane follow-up van 20,7 maanden was de mediane door de onderzoeker bepaalde PFS 19,4 maanden (95%-BI 15,4-21,6) met de ramucirumab-combinatie vergeleken met 12,4 maanden (95%-BI 11,0-13,5) met alleen erlotinib (HR 0,591 [95%-BI 0,461-0,760]; p<0,0001). Het superieure effect van de ramucirumab-combinatie werd gevonden in alle vooraf gespecificeerde subgroepen. Responspercentages waren gelijk voor beide groepen (76% versus 75%), maar de responsduur was significant langer in de experimentele arm (mediaan 18,0 maanden versus 11,1 maanden). De onderzoekers vonden geen verschillen in percentages van EGFR T790M-positiviteit post-progressie. Analyses met betrekking tot algehele overlevingsdata waren nog niet beschikbaar.
Ramucirumab plus erlotinib was geassocieerd met een hogere incidentie van behandelingsgerelateerde graad ≥3-bijwerkingen vergeleken met de controlearm (72% versus 54%). Het percentage patiënten dat alle studiebehandelingen staakte wegens bijwerkingen of ernstige bijwerkingen was gelijk in beide groepen. Bijwerkingen die vaker voorkwamen bij de ramucirumab-combinatie waren bloedingen (55% versus 26%), proteïnurie (34% versus 8%) en hypertensie (45% versus 12%).
Conclusies
Ramucirumab plus erlotinib verbetert de PFS significant vergeleken met erlotinib plus placebo. Het bijwerkingenprofiel in deze studies was zoals verwacht voor ramucirumab en erlotinib in EGFR-gemuteerde gemetastaseerde NSCLC. Samenvattend suggereren deze resultaten dat het RELAY-schema een nieuwe behandelingsoptie is voor de initiële behandeling van EGFR-gemuteerde gemetastaseerde NSCLC.
Referentie
Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. RELAY: A multinational, double-blind, randomized phase 3 study of erlotinib (ERL) in combination with ramucirumab (RAM) or placebo (PL) in previously untreated patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive (EGFRm) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract 9000.
