177Lu-PSMA-617 presteert beter dan cabazitaxel bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
In de fase II-studie TheraP was eerder al aangetoond dat 177Lu-PSMA-617 een sterker progressievrij overlevingsvoordeel oplevert met minder toxiciteit dan cabazitaxel bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, die progressie vertoonden na docetaxel. Na een follow-up van 36 maanden werd gerapporteerd dat 177Lu-PSMA-617 ook een vergelijkbaar algeheel overlevingsvoordeel biedt als cabazitaxel.
177Lu-PSMA-617 is een radioactief gelabeld klein molecuul dat zich bindt aan prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA), waardoor toediening van hoge doses β-bestraling aan tumorlocaties mogelijk wordt. Eerdere resultaten van de TheraP fase II-studie lieten zien dat mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) die progressie vertoonden na docetaxel, na toediening van LuPSMA significante verbeteringen vertoonden van PSA-respons (66% versus 37%), RECIST-respons (49% versus 24%) en progressievrije overleving (HR 0,63) met minder graad 3-4 toxiciteit (33% vs. 53%), en betere patiëntgerapporteerde resultaten in vergelijking met patiënten die cabazitaxel kregen. Tijdens ASCO 2022 werden resultaten gepresenteerd van het secundaire eindpunt van algehele overleving (OS) met mature follow-up, zowel voor studiedeelnemers als voor degenen die aanvankelijk waren uitgesloten vanwege lage PSMA-expressie of afwijkende ziekte op grond van beeldvorming met PSMA-PET en FDG-PET.
Studieopzet
Om in aanmerking te komen voor de TheraP-studie moesten patiënten mCRPC-progressie vertonen na docetaxel in combinatie met een hoge PSMA-expressie bij PET-beeldvorming met 68Ga-PSMA-11 (ten minste één locatie met SUVmax ≥ 20), en geen aantoonbare ziektelocaties met 18F-FDG die FDG-positief en PSMA-negatief waren (afwijkende ziekte). Deelnemers werden gerandomiseerd toegewezen aan behandeling met LuPSMA (6-8,5 GBq om de 6 weken, maximaal 6 cycli), òf cabazitaxel (20 mg /m2 elke 3 weken, maximaal 10 cycli). De OS werd geanalyseerd op basis van intention-to-treat en samengevat met behulp van een beperkte gemiddelde overlevingstijd (‘restricted mean survival time’, RMST) om rekening te houden met niet-proportionele risico’s.
Resultaten
In totaal werden 291 patiënten gescreend, waarvan 200 in aanmerking kwamen en gerandomiseerd werden naar LuPSMA (n=99) of cabazitaxel (n=101). Bovendien werden 80 van de 291 patiënten (27%) die na een initiële geschiktheid waren geregistreerd, uitgesloten na PSMA/FDG-PET (n=51 SUVmax < 20, n=29 afwijkende ziekte). Van 61 van die 80 patiënten (76%) waren follow-upgegevens beschikbaar. In de cabazitaxelgroep trokken 15 mannen zich na randomisatie terug uit de studie. Na een mediane follow-upperiode van 36 maanden (data cutoff: 31 december 2021) werden 70/101 sterfgevallen gemeld in de cabazitaxelgroep en 77/99 in de LuPSMA-groep, terwijl 55/61 sterfgevallen werden uitgesloten na PSMA/FDG-PET. Patiënten in de cabazitaxelgroep ontvingen na afloop van het protocol behandeling met cabazitaxel (21%) en LuPSMA (20%). Patiënten in de LuPSMA-groep ontvingen na afloop van het protocol aanvullend LuPSMA (5%) en cabazitaxel (32%).
In het kader van de langere follow-up werd de PFS opnieuw geanalyseerd en bleef deze sterk in het voordeel van LuPSMA (HR [95%-BI]: 0,62 [0,45-0,85]; p= 0,0028). De HR voor radiologische PFS (0,65) en PSA-PFS (0,60) waren vergelijkbaar. Aangezien het behandeleffect niet constant is in de tijd, werd ervoor gekozen om RMST te gebruiken in een bijgewerkte statistische analyse voor OS. De OS bleek vergelijkbaar bij patiënten die waren gerandomiseerd naar LuPSMA versus cabazitaxel (HR [95%-BI]: 0,97 [0,70-1,4]; p= 0,99). De RMST tot 36 maanden follow-up was respectievelijk 19,1 versus 19,6 maanden (verschil: -0,5 [95%-BI]: -3,7 tot +2,7). Er werden geen extra veiligheidssignalen vastgesteld na de langere follow-up. Onder de 61 mannen die vóór randomisatie waren uitgesloten vanwege beeldvorming met PSMA/FDG-PET, was de RMST tot 36 maanden 11,0 maanden (95%-BI: 9,0-13,1). Dit is aanzienlijk korter dan bij de patiënten, die in de studie waren opgenomen (18,8 maanden).
Conclusie
De resultaten van de TheraP-studie ondersteunen de voorkeur voor 177Lu-PSMA-617 boven cabazitaxel bij patiënten met PSMA-positieve, progressieve mCRPC na docetaxel en een androgeenreceptorremmer, op basis van een hogere PSA-respons, het grotere PFS-voordeel, betere kwaliteit van leven, een gunstiger veiligheidsprofiel en doseringsschema, en vergelijkbare overlevingsresultaten. De overleving was aanzienlijk korter bij patiënten die waren uitgesloten van de studie op grond van PSMA/FDG-PET met ofwel lage PSMA-expressie, ofwel afwijkende ziekte.
Referentie
Hofman MS, et al. TheraP: 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel—Overall survival after median follow-up of 3 years (ANZUP 1603). Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract 5000.
