Toevoeging atezolizumab aan paclitaxel verbetert ziekteprogressie niet bij PD-L1-positieve triple-negatieve gemetastaseerde borstkanker
Naar aanleiding van de positieve resultaten van de fase III Impassion130-studie werd de combinatie van atezolizumab en nab-paclitaxel standaardbehandeling voor patiënten met PD-L1-positieve triple-negatieve borstkanker (TNBC). In de daaropvolgende IMpassion131-studie werd het potentiële voordeel van het toevoegen van atezolizumab aan paclitaxel onderzocht in deze setting. De eerste uitkomsten van deze studie werden gepresenteerd tijdens ESMO 2020 en lieten verrassend genoeg geen voordeel zien wat betreft progressievrije overleving (PFS) voor de atezolizumab-paclitaxel combinatie bij PD-L1-positieve patiënten met gemetastaseerd TNBC. De tegenstrijdige resultaten van IMpassion130 en IMpassion131 vragen om verder onderzoek.
Inleiding
TNBC is een heterogene ziekte gekarakteriseerd door ongevoeligheid voor hormoongerichte therapie. Een deel van de TNBC vertoont immuun-inflitratie en een hoge PD-L1-expressie. Daarmee kan immuuntherapie mogelijk een oplossing zijn bij TNBC. Eerder waren de positieve resultaten van de IMpassion130-studie aanleiding om de combinatie van het anti-PD-L1 monoklonale antilichaam atezolizumab en nab-paclitaxel tot nieuwe standaardbehandeling te maken. In de IMpassion131-studie werd getracht de combinatie van atezolizumab met paclitaxel te onderzoeken. Voor deze dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie werden patiënten gerekruteerd in twee onderzoeksarmen. Zij werden gerandomiseerd toegewezen aan paclitaxel 90 mg/m2 elke week met óf atezolizumab 840 mg elke twee weken, óf placebo, tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Geïncludeerde patiënten hadden gemetastaseerde of lokaal gevorderde TNBC. Zij hadden niet eerder chemotherapie of doelgerichte therapie gehad voor gevorderde TNBC. Primair eindpunt was de door de onderzoeker vastgestelde PFS in de PD-L1-positieve populatie.
Resultaten
In totaal werden 622 patiënten gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan atezolizumab plus paclitaxel (n=431) of placebo-paclitaxel (n=220). Patiëntkarakteristieken bij aanvang van de studie waren vergelijkbaar. In de PD-L1-positieve populatie werd geen verschil in PFS gevonden tussen de twee onderzoeksarmen. Mediane PFS bij paclitaxel en placebo was met 5,7 maanden nauwelijks verschillend van de 6,0 maanden bij atezolizumab-paclitaxel (HR [95% BI]: 0,82 [0,60-1,12]; p=0,20). In de ITT-populatie was de mediane PFS 5,6 maanden en 5,7 maanden voor respectievelijk de controlegroep en de combinatie met atezolizumab. Subgroepanalyse bracht geen enkele subgroep aan het licht waarbij atezolizumab-paclitaxel een PFS-voordeel gaf.
Objectief responspercentage (ORR) en algehele overleving (‘overall survival’, OS) waren secundaire uitkomstmaten. Door onderzoeker vastgestelde onbevestigde ORR in de PD-L1-positieve populatie was met placebo 55,4% en met atezolizumab 63,4% . In de ITT-populatie was dit respectievelijk 47,5% en 53,6%. De interim-OS data (data cut-off 19 augustus 2020) was niet in het voordeel van atezolizumab; noch in de PD-L1-positieve patiënten (HR [95% BI]: 1,12 [0,76-1,65]), noch in de ITT-populatie (HR [95% BI]: 1,11 [0,87-1,42]).
Graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 34% en 38% van respectievelijk de controle- en atezolizumab-behandelde patiënten. Bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling kwamen voor bij 15% in de placebogroep en bij 20% met de atezolizumab-combinatie. In beide armen was er bij 2% sprake van overlijden als gevolg van bijwerkingen.
Conclusie
Het primaire eindpunt van de IMpassion131 werd niet behaald. Het toevoegen van atezolizumab aan paclitaxel leidde niet tot een verbetering van de PFS bij PD-L1-positieve gemetastaseerde TNBC-patiënten. Overlappende hazard ratio’s bij de onbevestigde ORR duidden eveneens niet op een voordeel van het toevoegen van atezolizumab. Dit werd nog eens bevestigd in de OS-analyse waarin de combinatiebehandeling het slechter leek te doen. Het bijwerkingenprofiel van de combinatie kwam overeen met de bekende effecten van de twee middelen afzonderlijk. De oorzaak voor het sterke contrast met wat werd gezien in de IMpassion130-studie, waarbij nab-paclitaxel werd gebruikt, dient zorgvuldig te worden onderzocht.
Referenties
Miles DW, Gligorov J, André F, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind placebo-controlled randomised phase 3 trial of first-line paclitaxel (PAC) +/- atezolizumab (atezo) for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA15.
