Nivolumab, al of niet gecombineerd met ipilimumab, is superieur aan monotherapie ipilimumab bij behandelingsnaïeve patiënten met gevorderd melanoom
Data van de fase III Checkmate 067 studie, die gepresenteerd werden tijdens de plenaire sessie van ASCO 2015, tonen aan dat een eerstelijnsbehandeling met nivolumab alleen, of in combinatie met ipilimumab, superieur is aan een eerstelijnsbehandeling met ipilimumab monotherapie. In vergelijking met ipilimumab bleek nivolumab monotherapie te resulteren in een verdubbeling van de progressievrije overleving (progression free survival, PFS) van 2,9 naar 6,9 maanden. Indien men nivolumab combineerde met ipilimumab was het voordeel nog groter en werd de PFS verlengd naar 11,5 maanden. Ook de responspercentages waren significant hoger in de combinatie-arm (57,6%) en in de nivolumab-arm (43,7%) in vergelijking met ipilimumab monotherapie (19%).
Nivolumab en ipilimumab zijn twee monoklonale antilichamen gericht tegen respectievelijk PD-1 en CTLA-4, twee belangrijke immunologische eiwitten die worden aangeduid als immune checkpoints. Voor beide immune checkpoint-remmers werd in het verleden effectiviteit aangetoond in de behandeling van gevorderd melanoom. Resultaten van een fase I-studie suggereerden complementaire klinische activiteit indien nivolumab gecombineerd werd met ipilimumab.
In deze op tijdens de ASCO 2015 gepresenteerde fase III studie werden 945 behandelingsnaïeve patiënten met gevorderd melanoom gerandomiseerd tussen een behandeling met een combinatie van nivolumab en ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg Q2W + ipilimumab 3 mg/kg Q3W voor 4 doses gevolgd door nivolumab 3 mg/kg Q2W), nivolumab (3 mg/kg Q2W) plus placebo, of ipilimumab (3 mg/kg Q3W voor 4 doses) plus placebo. Patiënten in de studie werden behandeld tot ziekteprogressie, of onaanvaardbare toxiciteit. De primaire eindpunten van de studie waren PFS en totale overleving (overall survival - OS, deze data worden later gepresenteerd), terwijl de secundaire eindpunten onder andere het gehalte objectieve respons (overall response rate, ORR) en veiligheid omvatten.
Na een opvolging van minstens 9 maanden bleek dat nivolumab monotherapie (6,9 maanden) en de combinatie van nivolumab en ipilimumab (11,5 maanden) resulteerden in een significant langere PFS dan ipilimumab alleen (2,9 maanden) (nivo vs. ipi: HR[95%CI]: 0,57[0,43-0,76]; nivo + ipi vs. ipi: HR[95%CI]: 0,42[0,31-0,57]; nivo + ipi vs. nivo HR[95%CI]: 0,74[0,60-0,92]). Ook wat de totale respons (ORR) betrof, bleken de combinatie (57,6%) en nivolumab monotherapie (43,7%) superieur te zijn aan ipilimumab alleen (19%). De gemiddelde reductie in de tumorlast (‘tumor burden’) bedroeg 52% met de combinatie en 34% met nivolumab alleen. Bij patiënten die enkel ipilimumab kregen bedroeg deze reductie 5%. Verder bedroeg de complete respons 11,5% met de combinatie, 8,9% met nivolumab monotherapie en 2,2% met ipilimumab monotherapie.
Zoals kon worden verwacht was de incidentie van ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen het hoogst in de combinatie-arm (55% tegenover 16,3% met nivolumab monotherapie en 27,3% met ipilimumab monotherapie). De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (9,3%; 2;2% en 6,1%), verhoogde lipasewaarden (8,6%; 3,5% en 3,9%), verhoogde alanine-aminotransferase-waarden (8,3%; 1,3%; 1,6%) en colitis (7,7%; 0,6%; 8,7%). Tengevolge van deze bijwerkingen moest de behandeling onderbroken worden bij 36,4% van de patiënten in de combinatie-arm, bij 7,7% van de patiënten die enkel nivolumab kregen en bij 14,8% van de patiënten die alleen ipilimumab ontvingen.
Uit een analyse in functie van de PD-L1 expressie bleek verder dat nivolumab even effectief was als de combinatie van nivolumab en ipilimumab bij PD-L1 positieve tumoren (mediane PFS voor beide nivolumab bevattende behandelingen: 14 maanden). Bij PD-L1 negatieve tumoren daarentegen bleek de combinatiebehandeling echter weer significant beter dan nivolumab alleen (mediane PFS nivo + ipi 11,2 maanden vs. 5,3 maanden met nivolumab).
Referentie
Wolchok J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). Presented at ASCO 2015; abstract LBA1.
