Pembrolizumab plus chemotherapie: een potentiële nieuwe eerstelijnsbehandeling voor gevorderd oesofaguscarcinoom
Resultaten van de fase III KEYNOTE-590 studie, die onlangs werden gepresenteerd tijdens ESMO 2020, laten zien dat de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie voor een significante verbetering zorgt in algehele overleving (‘overall survival’, OS) en progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bij patiënten met gevorderde slokdarmkanker, die niet eerder een behandeling hebben ondergaan. Toevoeging van pembrolizumab zorgde er ook voor dat meer patiënten een respons op de behandeling vertoonden en dat die respons van langere duur was. Dit behandelvoordeel brengt bovendien geen onacceptabele toxiciteit met zich mee. Op basis van deze resultaten kan de combinatie van pembrolizumab met chemotherapie een potentiële nieuwe eerstelijnsbehandeling voor deze patiënten zijn.
Inleiding
Tot dusver waren er weinig effectieve behandelingen die ingezet konden worden bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide slokdarmkanker. Internationale richtlijnen bevelen platinumbevattende chemotherapie in combinatie met fluoropyrimidine aan als de eerstelijnsbehandeling van voorkeur. Wanneer er ziekteprogressie optreedt, dan zijn docetaxel, paclitaxel, irinotecan en ramucirumab met of zonder paclitaxel beschikbaar als behandelopties in de tweede lijn.
Eerdere resultaten uit de fase III KEYNOTE-180- en KEYNOTE-181-studies hebben reeds aangetoond dat pembrolizumab duidelijke antitumor-activiteit vertoont bij patiënten met slokdarmkanker met PD-L1-expressie, met aanvaardbare bijwerkingen. Op basis van deze data keurde de FDA pembrolizumab al goed als behandeling voor patiënten met terugkerend lokaal gevorderde of uitgezaaide plaveiselcelcarcinoom in de slokdarm met een PD-L1 gecombineerde positieve score (‘combined positive score’, CPS) van ≥10 en ziekteprogressie na minimaal een eerdere behandellijn.
Voortbouwend op deze resultaten vergeleek de KEYNOTE-590-studie de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van pembrolizumab plus chemotherapie met die van chemotherapie alleen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde slokdarmkanker. In de studie werden 749 patiënten gerandomiseerd (1:1) naar pembrolizumab (200 mg IV per 3 weken gedurende maximaal 35 cycli) plus chemotherapie (5-FU 800 mg/m2 IV dag 1-5 per 3 weken gedurende maximaal 35 cycli plus cisplatine 80 mg/m2 IV per 3 weken gedurende maximaal 6 cycli), of placebo in combinatie met hetzelfde chemotherapieregime. Alle patiënten hadden niet-resectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom (‘oesophageal squamous cell carcinoma’, ESCC) in de slokdarm of gevorderd/gemetastaseerd adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang volgens Siewert-classificatie type 1. Patiënten waren behandelingsnaïef met een ECOG performance status van 0 of 1 en hadden meetbare ziekte volgens de RECIST v1.1.-criteria.
Resultaten
Bij 27 van de 373 patiënten die in de pembrolizumab-arm van de studie geïncludeerd waren, was de behandeling nog gaande op het moment dat de analyse werd opgesteld. De meest voorkomende redenen voor het beëindigen van de behandeling waren ziekteprogressie (n=204) en ernstige bijwerkingen (n=49). In de controle-arm waren 376 patiënten geïncludeerd en bij 10 van hen was de behandeling nog gaande ten tijde van de analyse. Ook in deze arm was ziekteprogressie de voornaamste reden om de behandeling te staken (n=239), gevolgd door ernstige bijwerkingen (n=44). De mediane leeftijd was 63 jaar, in de pembrolizumab-arm waren iets meer patiënten van 65 jaar en ouder (46% versus 40%). De helft van de patiënten was van Aziatische origine en bij ongeveer 60% was de ECOG performance status 1. Driekwart van de patiënten had ESCC en bij 90% was sprake van gemetastaseerde ziekte op baseline. Bij de helft van de patiënten had een PD-L1 CPS ≥10.
De mediane overleving in de pembrolizumab-arm was significant beter ten opzichte van de placebo-arm. Bij de patiënten met ESCC en een PD-L1 CPS ≥10 was dat 13,9 maanden tegenover 8,8 maanden (HR [95% BI]: 0,57 [0,43-0,75]; p<0,0001) en bij ESCC-patiënten in het algemeen was dat 12,6 tegen 9,8 maanden (HR [95% BI]: 0,73 [0,62-0,86]; p< 0,0001). Na 2 jaar follow-up komt dit neer op verbetering van de OS van 15% naar 31% bij de ESCC PD-L1 CPS ≥10 patiënten, en van 17% naar 29% in het totale ESCC-cohort. Bij de patiënten met ESCC PD-L1 CPS ≥10 was de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie goed voor een verbetering in algehele overleving, met een mediane OS van 13,5 maanden in plaats van 9,4 maanden. Over 24 maanden was de OS 31% in de pembrolizumab-arm en 15% in de placebo-arm (HR [95% BI]: 0,62 [0,49-0,78]; p< 0,0001). Verbetering in overleving werd gezien in het gehele KEYNOTE-590-cohort met een mediane overleving van 12,4% voor de combinatie pembrolizumab-chemotherapie tegenover 9,8 maanden voor chemotherapie alleen. Over 24 maanden is de OS 28% tegenover 16% (HR [95% BI]: 0,73 [0,62-0,86]; p< 0,0001).
De PFS-resultaten schetsten hetzelfde beeld; ook hier presteerde de combinatie pembrolizumab met chemotherapie significant beter dan chemotherapie alleen. Bij ESCC-patiënten was het verschil in mediane PFS 6,3 maanden versus 5,8 maanden (HR [95% BI]: 0,65 [0,54-0,78]; p<0,0001). Bij patiënten met ESCC PD-L1 CPS ≥10 was de PFS 7,5 maanden voor de pembrolizumab-arm en 5,5 maanden voor de placebo-arm (HR [95% BI]: 0,51 [0,41-0,65]; p<0,0001). In het totale cohort was de mediane PFS 6,3 maanden voor de pembrolizumab-arm en 5,8 maanden voor de placebo-arm (HR [95%BI]: 0,65 [0,55-0,76]; p <0,0001).
Het significante PFS- en OS-voordeel voor de combinatie van pembrolizumab met chemotherapie werd waargenomen in alle onderzochte subgroepen. De combinatie gaf een algemeen responspercentage van 45%, wat beduidend hoger lag dan de 29,3% met chemotherapie alleen (p<0,0001). Die respons was ook van langere duur: 8,3 maanden tegenover 6,0 maanden bij chemotherapie alleen. Bij 18,1% van de patiënten in de pembrolizumab-arm bleef de respons aanwezig gedurende twee jaar, wat gold voor maar 6,1% van de patiënten die alleen chemotherapie ontvingen.
Ernstige bijwerkingen traden op bij 71,9% in de pembrolizumab-arm en 67,6% in de placebo-arm. Bij de eerste groep leidden bijwerkingen in 19,5% van de gevallen tot stopzetting van de behandeling tegenover 11,6% in de placebo-arm. Tot slot leidden ernstige bijwerkingen in 2,4% van de gevallen tot overlijden in de pembrolizumab-arm en in 1,4% van de gevallen in de placebo-arm.
Conclusie
Een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab plus chemotherapie brengt een significante en klinisch betekenisvolle verbetering in OS, PFS en ORR vergeleken met chemotherapie alleen in patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde slokdarmkanker, inclusief adenocarcinoom aan de gastro-oesofageale overgang. Beide armen lieten een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel zien, zonder dat er nieuwe bijwerkingen werden gerapporteerd. Zodoende vormen deze resultaten een basis om pembrolizumab plus chemotherapie als nieuwe optie voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide slokdarmkanker toe te voegen.
Referentie
Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA8_PR.
