Toevoeging van abemaciclib aan hormoontherapie vermindert het risico op recidieven bij patiënten met hoogrisico vroeg stadium HR+/HER2 borstkanker
Voorlopige resultaten van de fase III MonarchE-studie geven aan dat toevoeging van de CDK4/6-remmer abemaciclib aan adjuvante endocriene therapie (ET) een significante verbetering oplevert van ziektevrije overleving bij patiënten met een vroeg stadium van hoogrisico hormoonreceptor positieve (HR+) / humaan oestrogeenreceptor negatieve (HER2-) borstkanker. Daarnaast toont de studie aan dat toevoegen van abemaciclib effectief verhindert dat de ziekte snel terugkeert en het risico op distante recidieven verlaagt met een klinisch betekenisvolle 28,3%.
Inleiding
In de afgelopen decennia is significante vooruitgang geboekt in de behandeling van patiënten met HR+/HER2- borstkanker in een vroeg stadium, wat resulteerde in een hoog genezingspercentage. Desondanks is bij ongeveer 20% van de patiënten de kans aanwezig op terugkeer van de ziekte of een distante recidief in de eerste tien jaar na de behandeling. Dat risico is hoger bij patiënten met een klinisch hoogrisicoprofiel en is vooral sterk aanwezig gedurende de eerste paar jaar van adjuvante endocriene behandeling. Abemaciclib is een oraal toegediende, continu gedoseerde CDK4/6-remmer die gewoonlijk in combinatie met ET wordt ingezet bij patiënten met HR+/HER2- gevorderde borstkanker. Uitgaande van de bewezen effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van abemaciclib voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker is in de MonarchE-studie onderzocht wat het potentieel van abemaciclib was in een adjuvante setting.
In de internationale fase III MonarchE-studie werden 5.637 patiënten geïncludeerd met HR+/HER2- borstkanker in een vroeg stadium, die op grond van klinische en pathologische eigenschappen tot de hoogrisicogroep behoorden. In deze studie werd een hoog risico gedefinieerd als het hebben van minstens 4 positieve axillaire lymfeklieren of 1 tot 3 axillaire lymfeklieren met minstens een van de volgende eigenschappen: een tumorgrootte van 5 centimeter of meer, histologisch stadium 3 of een Ki67-expressie van 20% of meer. Na voltooiing van hun primaire behandeling werden de patiënten gerandomiseerd (1:1) behandeld met abemaciclib (150 mg tweemaal daags gedurende 2 jaar) plus standaard ET of alleen standaard ET. In beide armen werd het bepalen van het type ET en de duur hiervan (5 of 10 jaar) overgelaten aan de behandelaar. De primaire uitkomst van de studie was invasieve ziektevrije overleving (‘invasive disease-free survival’, IDFS) conform de STEEP-criteria. Secundaire uitkomsten waren distant-recidiefvrije overleving (‘distant relapse-free survival’, DRFS), algehele overleving, bijwerkingen en door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 51 jaar en 43,5% van de vrouwen bevond zich in een premenopauzaal stadium ten tijde van hun diagnose. Meer dan 90% van de patiënten was eerder neoadjuvant of adjuvant behandeld met chemotherapie. ET bestond bij ongeveer 70% van de vrouwen uit een aromatase-remmer. Andere patiënten werden behandeld met tamoxifen en in een klein aantal gevallen met toremifen. De mediane follow-up voor de gepresenteerde interim-analyse was 15,5 maanden in beide armen. Ten tijde van de analyse had 12,5% van alle patiënten de 2 jaar durende behandeling met abemaciclib plus ET afgerond en 70% van de patiënten onderging nog steeds behandeling; 16,6% van de patiënten moest de behandeling staken wegens bijwerkingen.
Toevoeging van abemaciclib aan ET resulteerde in een statistisch significante verbetering van de IDFS (HR [95%BI]: 0,747 [0.598-0.932]; p= 0,0096), wat overeenkomt met een 25,3% verlaging van het risico op een recidief. De ziektevrije overleving van 2 jaar werd gehaald door 92,2% van de patiënten die met abemaciclib plus ET behandeld waren. Bij degenen die alleen ET kregen was dat 88,7%. Vergelijkbare verbeteringen waren te zien op het gebied van DRFS (HR [95%BI]: 0,717 [0,559-0,920]; tweezijdige p=0,0085). De 2-jaarlijkse DRFS werd in 93,6% van de abemaciclib-ET-arm behaald, tegen 90,3% in de ET-arm. Bij de abemaciclib-ET-arm kregen 92 patiënten te maken met een recidief op afstand tegen 142 patiënten in de ET-arm. Bij nadere beschouwing bleek dat de toevoeging van abemaciclib vooral uitzaaiingen in de botten (n=32 tegen 81) en de lever (N=29 tegen 42) verminderde.
De mediane duur van de abemaciclib-behandeling was 14 maanden, maar omdat 70% van de patiënten nog steeds onder behandeling is, zal dat cijfer toenemen. In totaal hebben 462 (16,6%) patiënten de behandeling met abemaciclib moeten stoppen vanwege bijwerkingen. In de ET-arm moesten 21 patiënten om die reden stoppen met behandeling.
De meest genoemde bijwerkingen waren conform het beeld dat al bekend was van studies rond de inzet van abemaciclib bij metastasen. Meest voorkomend waren diarree (82%), neutropenie (45%) en vermoeidheid (38%). Bij patiënten die alleen ET ontvingen waren de meest voorkomende bijwerkingen gewrichtspijnen (31%), opvliegers (21%) en vermoeidheid (15%). De frequentie en ernst van de diarree bij patiënten in de abemaciclib-arm nam mettertijd significant af en slechts 4,8% staakte de behandeling vanwege de diarree. Anti-diarreemiddelen en aanpassing van de dosering bleken doorgaans voldoende om de diarree tegen te gaan. Andere bijwerkingen waren onder meer trombo-embolische voorvallen, interstitiële longziekten en febriele neutropenie. Hoewel deze bijwerkingen zich meer voordeden in de abemaciclib-arm was de incidentie met respectievelijk 2,3%, 2,7% en 0,3% beperkt.
Conclusie
MonarchE is de eerste studie die aantoont dat toevoeging van een CDK4/6-remmer aan adjuvante ET de IDFS significant verbetert bij patiënten met HR+/HER2- hoogrisico borstkanker in een vroeg stadium. Het risico op een vroege relaps en op een distant recidief werd met een klinisch significante 28,3% verlaagd. Het bijwerkingenprofiel kwam overeen met het reeds bekende profiel van abemaciclib. Diarree was de meest voorkomende bijwerking, maar was met aanpassing van de dosering en anti-diarreemiddelen goed beheersbaar. Verdere data van de studie, met name met betrekking tot algehele overleving, worden nog afgewacht.
Referentie
Johnston SR, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib in high risk early breast cancer. Gepresenteerd tijdens ESMO 2020; Abstract LBA5.
