Toevoeging van enzalutamide aan standaard eerstelijnstherapie verbetert overleving van mannen met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker

Enzalutamide werd geëvalueerd als toevoeging aan de standaardbehandeling met of zonder docetaxel bij mannen met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker. De geplande interimanalyse toonde een verbetering van de totale overleving. Op basis hiervan kan enzalutamide mogelijk worden beschouwd als een nieuwe behandeloptie voor mannen met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker.

Achtergrond

Tot 2014 was testosteronsuppressie met of zonder niet-steroïde anti-androgenen (NSAA’s) de enige behandeling voor mannen met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (‘metastatic hormone-sensitive prostate cancer’, mHSPC). De middelen docetaxel en abirateron, die een overlevingsvoordeel hebben bij castratieresistente prostaatkanker (‘castration-resistent prostate cancer’, CRPC), verlengen ook de totale overleving (‘overall survival’, OS) van mHSPC-patiënten. Enzalutamide is een potente, directe androgeenreceptorremmer met een aangetoond OS-voordeel bij CRPC. Behandeling met enzalutamide heeft een verbetering van de radiografische progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) laten zien bij mHSPC-patiënten met en zonder eerdere docetaxel-behandeling. De onderzoekers van de ENZAMET-studie veronderstelden dat de toevoeging van enzalutamide aan testosteronsuppressie de OS van mannen met mHSPC met en zonder gelijktijdige docetaxel-behandeling verlengt.

Studie-opzet

De ENZAMET-studie is een internationale, gerandomiseerde fase III-studie waarin mannen met mHSPC tussen maart 2014 en maart 2017 1:1 werden gerandomiseerd naar een injectie met een testosteronsuppressief middel (zoals goselerine, leuprolide of degarelix) met ofwel enzalutamide (160 mg/dag) of 1 van de 3 standaard NSAA’s: bicalutamide, nilutamide of flutamide.

Subgroepanalyses werden a priori gespecificeerd om de mogelijke modulatie van de behandeleffecten te bepalen en omvatten geplande vroege docetaxel-behandeling (ja versus nee) en ziektevolume (hoog versus laag). Het primaire eindpunt was OS. Secundaire eindpunten waren onder andere klinische PFS, prostaatspecifiek antigeen (PSA)-PFS en bijwerkingen.

Resultaten

Van de 1.125 mannen die werden geïncludeerd, ontvingen 503 mannen vroege doses docetaxel en 602 niet. De mannen werden gedurende mediaan 34 maanden gevolgd. De patiëntkarakteristieken op baseline waren goed gebalanceerd tussen beide studiearmen.

Na 3 jaar was 80% van de mHSPC-patiënten die enzalutamide plus testosteronsuppressie met of zonder vroege docetaxel kregen nog in leven. Bij de mannen die een NSAA kregen, was dit 72%. Over het geheel genomen nam het risico op overlijden met 33% af bij patiënten die enzalutamide kregen in vergelijking met degenen die een NSAA kregen (HR 0,67 [95%-BI 0,52-0,86]; p=0,002).

De onderzoekers analyseerden de data met als doel het effect van enzalutamide in de vooraf gespecificeerde subgroepen na 3 jaar te evalueren. Van de 596 mannen met een hoog ziektevolume met beeldvormende technieken was 71% van de enzalutamide-groep in leven in vergelijking met 64% van de NSAA-groep. Bij mannen met een laag ziektevolume was dit respectievelijk 90% en 82%.

De verlengde overleving met enzalutamide was het meest uitgesproken bij mannen die geen docetaxel ontvingen; onder patiënten die enzalutamide kregen zonder docetaxel was 83% na 3 jaar nog in leven tegenover 70% van de patiënten die NSAA kregen zonder docetaxel. Sweeney merkte op dat een overlevingsvoordeel niet werd gezien met docetaxel bij mannen met een laag ziektevolume. Enzalutamide verbetert echter wel de overleving van deze mannen. Ten tijde van de analyse was 64% van de mannen in de enzalutamide-groep nog onder behandeling, tegenover 36% in de NSAA-groep.

Ernstige bijwerkingen binnen 30 dagen na de start van de behandeling kwamen voor bij 42% in de enzalutamide- en bij 34% in de NSAA-groep, evenredig met het verschil in behandelduur tussen de armen.

Conclusie

Vroegtijdige behandeling met enzalutamide verbetert de tijd tot ziekteprogressie en de totale overleving wanneer dit wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling voor mHSPC (testosteronsuppressie met of zonder docetaxel). Deze uitkomst maakt enzalutamide tot een geschikte optie voor mannen met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker die starten met testosteronsuppressie. Het voordeel van de toevoeging van enzalutamide werd gezien bij zowel patiënten met een hoog ziektevolume als een laag ziektevolume, maar gaat wel ten koste van een hogere toxiciteit. Deze behandeling is mogelijk vooral zinvol voor mannen met een lage ziektelast die chemotherapie niet kunnen verdragen.

Referentie

Sweeney C, Martin A, Zielinski R, et al. Overall survival (OS) results of a phase III randomized trial of standard-of-care therapy with or without enzalutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): ENZAMET (ANZUP 1304), an ANZUP-led international cooperative group trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract LBA2.