Neoadjuvante FOLFOX plus selectieve chemoradiatie niet inferieur aan chemoradiatie bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom
Patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom worden standaard behandeld met chemoradiatie, gevolgd door een totale mesorectale excisie van de tumor. Omdat chemoradiatie van het kleine bekken op de lange termijn kan leiden tot ernstige toxiciteit, werd in de PROSPECT-trial onderzocht of een selectief gebruik van chemoradiatie zinvol is. Tijdens ASCO 2023 werden de resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie gepresenteerd.
Wereldwijd worden jaarlijks ongeveer 800.000 mensen gediagnosticeerd met een rectumcarcinoom, van wie de helft een tumor in een lokaal gevorderd stadium heeft. Neoadjuvante radiotherapie in combinatie met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie of capecitabine verlaagt het risico op een lokaal recidief en is sinds 20 jaar de standaardbehandeling voor deze patiënten. Chemoradiatie van het kleine bekken kan echter leiden tot ernstige toxiciteit op de lange termijn, bijvoorbeeld in de vorm van een verminderde darm- en blaasfunctie, seksuele disfunctie, bekkenfractuur, verminderde beenmergreserve, infertiliteit en een vervroegde menopauze. In de PROSPECT-studie werd onderzocht of het mogelijk is om chemoradiatie selectief toe te passen zonder afbreuk te doen aan het effect van de neoadjuvante behandeling.
Studieopzet
De PROSPECT-studie is een gerandomiseerd, niet-geblindeerd ‘non-inferiority’-onderzoek dat werd uitgevoerd in 264 ziekenhuizen in de VS, Canada en Zwitserland. In deze fase III-studie werden patiënten met een rectumcarcinoom (cT2N+, cT3N- of cT3N+) die in aanmerking kwamen voor neoadjuvante behandeling voorafgaand aan een totale mesorectale excisie van de tumor, gerandomiseerd tussen de interventie- of controlegroep. Deelnemers in de interventiegroep kregen eerst chemotherapie met 5-fluorouracil en oxaliplatine (FOLFOX), gevolgd door een herbeoordeling van de tumor na 6 behandelcycli. Als de tumor met meer dan 20% in omvang was afgenomen, werd de patiënt direct geopereerd. Als dit niet het geval was, onderging de patiënt aanvullend chemoradiatie voordat de operatie werd uitgevoerd. Alle deelnemers in de controlegroep kregen radiotherapie (5040 cGy) gecombineerd met chemotherapie (5-fluorouracil of capecitabine) gedurende 5,5 weken. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS), gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het optreden van een recidief of overlijden volgens de per-protocolanalyse. De ‘non-inferiority’-marge werd vastgesteld op 5%. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere overleving zonder lokaal recidief (‘local recurrence-free survival’, LRFS) en algehele overleving (‘overall survival’, OS) na 5 jaar. Ook werd het veiligheidsprofiel van beide behandelstrategieën onderzocht.
Resultaten
Er werden 1.194 patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom (mediane leeftijd: 57 jaar; 34,5% vrouw; 61,9% positieve lymfeklieren) gerandomiseerd, van wie 1.128 patiënten deel uitmaakten van de per-protocolpopulatie. In totaal ondergingen 53 van de 585 patiënten (9,1%) in de interventiegroep chemoradiatie. Na een mediane follow-upduur van 58 maanden was de DFS vergelijkbaar tussen de behandelgroepen (80,8 vs. 78,6%; HR [90,2%-BI]: 0,92 [0,74-1,14]). De bovenste limiet van het 90,2%-betrouwbaarheidsinterval viel binnen de ‘non-inferiority’-marge. Ook de LRFS (98,2 vs. 98,4%) en OS (89,5 vs. 90,2%) na 5 jaar verschilden niet tussen beide groepen, evenals de algehele kwaliteit van leven. In de neoadjuvante setting traden bijwerkingen van graad ≥3 op bij 41% van de patiënten in de interventiegroep en bij 23% van de patiënten in de controlegroep; na de operatie was het percentage patiënten met een bijwerking van graad ≥3 respectievelijk 25 en 39. Patiënten in de interventiegroep rapporteerden in vergelijking met patiënten in de controlegroep statistisch significant vaker een verminderde eetlust (22 vs. 9%), obstipatie (27 vs. 11%), vermoeidheid (42 vs. 20%), misselijkheid (21 vs. 7%) en neuropathie (19 vs. 5%). Daarentegen kwam diarree vaker voor bij patiënten die standaard chemoradiatie ondergingen (6 vs. 20%).
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (PROSPECT) blijkt dat neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX en een selectief gebruik van chemoradiatie niet inferieur is aan routinematige chemoradiatie voorafgaand aan een totale mesorectale excisie van de tumor bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom in stadium cT2N+, cT3N- of cT3N+.
Referentie
Schrag D, et al. PROSPECT: a randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048). Gepresenteerd tijdens ASCO 2023; abstract LBA2.
