Eerstelijnsbehandeling met encorafenib plus binimetinib bij BRAF V600-gemuteerd melanoom ook op de lange termijn gunstig

Uit de 5-jaar ‘landmark’-analyse van de fase III COLUMBUS-studie bleek dat het algehele overlevingsvoordeel en het progressievrije overlevingsvoordeel van encorafenib plus binimetinib ook op de lange termijn groter is dan vemurafenib bij patiënten met BRAF^V600-gemuteerd gevorderd melanoom. Het grootste voordeel was hierbij zichtbaar bij patiënten met een lage tumorlast, normale LDH-niveaus en minder dan drie betrokken organen.

Momenteel is de standaardbehandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd BRAF^V600-gemuteerd melanoom een duale BRAF/MEK-remmertherapie. Encorafenib is een hoogselectieve ATP-competitieve BRAF-remmer en binimetinib is een potente, niet-ATP-competitieve MEK1/2-remmer. In de tweedelige  fase III COLUMBUS-studie werd de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van de combinatie van deze therapieën vergeleken met de BRAF-remmer vemurafenib bij melanoompatiënten met een BRAF^V600-mutatie. Eerdere analyses van deze studie toonde al een verlengde OS en PFS aan bij de combinatietherapie in vergelijking met vemurafenib. Tijden ASCO 2021 werd een 5-jaar follow-up gepresenteerd.

COLUMBUS studiedesign

COMLUMBUS is een multicenter, open label studie waarin 577 patiënten werden opgenomen met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom met een BRAF^V600E- of ^V600K-mutatie. De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar behandeling met eenmaal daags encorafenib (450 mg) plus tweemaal daags binimetinib (45 mg, COMBO450), eenmaal daags encorafenib (300 mg, ENCO300), of tweemaal daags vemurafenib (960 mg, VEM).

Voortdurend langetermijnvoordeel van encorafenib plus binimetinib

Ten tijde van de 5-jaar landmark-analyse werd een PFS van 22,9% gezien in de COMBO450-arm, in vergelijking met 19,3% in de ENCO300-arm en 10,2% bij VEM. De melanoompatiënten hadden hiermee de langste PFS bij COMBO450 met 14,9 maanden. Daarbij bleek dat het grootste voordeel van het combineren van de therapieën tot uiting kwam bij patiënten met normale LDH-niveaus in vergelijking met verhoogde LDH (22,0 versus 5,6 maanden). Bij patiënten met een lage tumorlast, normale LDH-niveaus en minder dan drie betrokken organen bleek de 5-jaar PFS 38,6% en de mediane PFS 25,9 maanden.

Verder bleek er weinig verschil te zijn in OS wanneer werd gekeken naar de combinatietherapie versus encorafenib-monotherapie (34,7% versus 34,9% respectievelijk). Wel was de OS bij vemurafenib-monotherapie lager met 21,4%. De mediane OS bij de combinatietherapie was 33,6 maanden in vergelijking met 23,5 maanden bij ENCO300 en 16,9 maanden bij VEM. Daarbij werd bij de subgroep patiënten met een lage tumorlast, normale LDH-niveaus en minder dan drie betrokken organen een 5-jaar OS gezien van 47,7%.

Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met eerdere studieresultaten met encorafenib en binimetinib. Bij de combinatietherapie kwamen de volgende bijwerkingen bij meer dan 30% van de patiënten voor: misselijkheid, diarree, braken, vermoeidheid en gewrichtspijn.

Conclusie

De 5 jaars follow-upanalyse toont een voortdurend langetermijnvoordeel aan van de combinatie encorafenib plus binimetinib bij de behandeling van melanoompatiënten met een BRAF^V600-mutatie. Daarbij leidde behandeling met de combinatie ook tot een langere PFS in vergelijking met beide monotherapieën en een langere OS dan bij vemurafenib-monotherapie.

Referentie

Dummer R, et al. Five-year overall survival (OS) in COLUMBUS: A randomized phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients (pts) with BRAF V600-mutant melanoma. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 9507.