Adjuvant pembrolizumab reduceert risico op verre uitzaaiingen bij patiënten met gereseceerd stadium IIB/C melanoom
Eerder gerapporteerde resultaten van de fase III-studie KEYNOTE-716 lieten zien dat adjuvant pembrolizumab in vergelijking met placebo de ziektevrije overleving (‘recurrence-free’ survival, RFS) verbetert bij patiënten met gereseceerd stadium IIB/C melanoom. Actuele resultaten uit deze studie, laten zien dat adjuvant pembrolizumab eveneens de overleving zonder uitzaaiingen op afstand (distant metastasis-free survival, DMFS) verbetert, met onverminderde afname van het risico op recidief.
Inleiding
Patiënten met stadium IIB- en IIC-melanoom hebben een diepe of ulcererende primaire tumor en een vergelijkbaar risico op recidief en/of overlijden als patiënten in stadium IIIA of IIIB. Ondanks dit vergelijkbare risico blijkt bij patiënten met stadium IIB of IIC de standaardbehandeling uit observatie te bestaan, terwijl patiënten met stadium IIIA of IIIB doorgaans wel adjuvante behandelingen ontvangen na resectie. Tijdens ESMO 2021 lieten resultaten van de fase III KEYNOTE-716-studie zien dat adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met stadium IIB/C-melanoom resulteerde in een significante reductie van 35% op het risico van terugkeer van de ziekte, vergeleken met placebo.
Studieopzet y
KEYNOTE-716 is een dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III-studie waarvoor in totaal 976 patiënten van 12 jaar en ouder gerekruteerd zijn met nieuw gediagnosticeerd geheel gereseceerd melanoom met stadium IIB of IIC (TNM-stadium T3b of T4 met een negatieve schildwachtklier biopsie). Patiënten werden gerandomiseerd ingedeeld (1:1) om ofwel intraveneus pembrolizumab 200 mg (2 mg/kg bij kinderen) dan wel placebo toegediend te krijgen eenmaal per 3 weken gedurende 17 cycli, óf tot terugkeer van de ziekte, óf bij onaanvaardbare toxiciteit. Voornaamste eindpunt van de studie was RFS, met DMFS, OS en bijwerkingenprofiel als secundaire eindpunten. De mediane follow-up voor de gepresenteerde data bedroeg 27,4 maanden. Ten tijde van analyse hadden 320 van de 487 patiënten uit de pembrolizumab-arm de 17 behandelcycli voltooid, in de placebo-arm waren dat 368 van de 489 patiënten. De meest voorkomende redenen voor stopzetting van de behandeling in de pembrolizumab-arm waren toxiciteit (n=85) en terugtrekking door de patiënt (n=40).
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in de KEYNOTE-716 was 60 jaar, en ongeveer 40% van hen was 65 jaar of ouder. De meeste patiënten in de studie (92%) hadden een ECOG performancestatus van 0, en respectievelijk 41%, 23% en 35% van de patiënten hadden T3b, T4a of T4b ziektecriteria. Ongeveer 65% van de patiënten had melanoom stadium IIB, de overige 35% was gediagnosticeerd met stadium IIC. Mediane DMFS was ten tijde van de analyse in geen van beide studie-armen bereikt. Maar na 24 maanden was het DMFS-percentage 88,1% in de pembrolizumab-arm en 82,2% in de placebo-arm. Dat vertaalt zich in een significant 36% lager risico op de ontwikkeling van uitzaaiingen op afstand bij patiënten die met pembrolizumab behandeld worden (HR[95%BI]: 0,64[0,47-0,88]; p=0,0029). Het behandelvoordeel van pembrolizumab als het om DMFS ging werd vastgesteld in alle T-stadia. In beide armen waren de longen de meest voorkomende locatie van uitzaaiingen op afstand (49% in de pembrolizumab-arm en 73% in de placebo-arm).
Een geactualiseerde analyse van de RFS bevestigde de eerder gerapporteerde bevindingen van de KEYNOTE-716-studie, met een statistisch significant beter RFS bij patiënten die met pembrolizumab behandeld werden (HR[95%BI]: 0,64[0,50-0,84]). Na 24 maanden was het RFS-percentage in de pembrolizumab-arm 81,2% en 72,8% in de placebo-arm. Tegenover de verbeteringen in RFS en DMFS stond wel een hogere incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger (17% tegenover 5% in de placebogroep), en dat leidde tot een hoger percentage gestaakte behandelingen (16% tegenover 2%). Immuungemedieerde reacties en infusiereacties werden waargenomen bij 38% van de patiënten in de pembrolizumab-arm en 9% in de placebo-arm. Deze bevindingen waren in overeenstemming met het bekende bijwerkingenprofiel van pembrolizumab.
Conclusies
Geactualiseerde resultaten van de KEYNOTE-716-studie versterken het beeld dat adjuvant pembrolizumab bij patiënten met gereseceerd stadium IIB/C melanoom en significant RFS voordeel oplevert. Daarnaast verkleint adjuvant pembrolizumab het risico op verre uitzaaiingen. Het bijwerkingenprofiel is consistent met eerdere bevindingen met pembrolizumab.
Referentie
Long G, et al. Distant metastasis-free survival with pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma: The phase 3 KEYNOTE-716 study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract 9500.
