Olaparib vertraagt de ziekteprogressie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker en een BRCA-kiembaanmutatie
Data van de fase III OlympiAD-studie tonen aan dat de PARP-remmer Olaparib, vergeleken met standaardchemotherapie, leidt tot een significante afname met 42% van het risico op ziekteprogressie of overlijden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker en een kiembaan (‘germline’) BRCA-mutatie. Dit vertaalt zich in het feit dat patiënten in de Olaparib-arm gemiddeld 3 maanden langer vrij van progressie bleven dan patiënten in de chemotherapie-arm (p= 0.0009). Opmerkelijk hierbij was ook dat Olaparib effectief bleek te zijn bij vrouwen met een tripel-negatieve borstkanker en een kiembaan BRCA-mutatie, een erg moeilijk te behandelen type borstkanker. Deze studie levert zo ‘proof of principle’ voor de hypothese dat borstkankerpatiënten met een defect in het mechanisme voor homoloog DNA-herstel gevoelig zijn voor een behandeling met een PARP-remmer.
Ongeveer 3% van alle borstkankers komt voor bij patiënten met een aangeboren mutatie in BRCA1 of BRCA2, twee genen die coderen voor eiwitten met een rol in DNA herstel. Olaparib grijpt in op twee andere elementen uit de DNA herstel machinerie: PARP1 en PARP2. Door het onderliggende defect in DNA herstel zijn kankercellen met een BRCA mutatie erg gevoelig voor een behandeling met een PARP remmer.
In de OlympiAD studie werden 302 patiënten van 18 jaar of ouder, met HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker (hormoonreceptor positief, of tripel negatief) en een BRCA kiembaanmutatie, die niet meer dan twee lijnen chemotherapie kregen voor hun gemetastaseerde ziekte, gerandomiseerd (2:1) tussen olaparib (300 mg po bid) of chemotherapie (21-daagse cycli van capecitabine [2500mg/m2 po op dag 1–14], vinorelbine [30mg/m2 IV op dag 1 en 8] of eribuline [1.4mg/m2 IV op dag 1 en 8]). De behandeling werd gegeven tot er ziekteprogressie werd vastgesteld, of tot er onaanvaardbare toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) op basis van centrale, onafhankelijke review.
Na een opvolging van 14 maanden stelde men vast dat patiënten onder olaparib 42% minder kans hadden op progressie of overlijden dan patiënten in de chemotherapie-arm. De mediane tijd tot progressie bedroeg 7 maanden met olaparib en 4.2 maanden met chemotherapie (HR[95%CI]: 0.58[0.43-0.80]; p= 0.0009). Ook het gehalte objectieve respons lag significant hoger met olaparib dan met chemotherapie: 59.9% versus 29% (p< 0,001). Na progressie volgden de onderzoekers de patiënten verder op om na te gaan hoe lang het duurde voordat patiënten ook progressie vertoonden op hun volgende behandeling. Deze tijd tot tweede progressie bleek ook significant langer te zijn voor patiënten die olaparib kregen ten opzichte van de patiënten die chemotherapie kregen (HR[95%CI]: 0.57[0.40, 0.83], p< 0.01). Dit wijst erop dat de borstkanker na recidivering op olaparib niet agressiever is dan bij chemotherapie. De gegevens voor totale overleving waren op het moment van de analyse nog prematuur.
De incidentie van neveneffecten van de derde graad of hoger bedroeg 36.6% en 50.5% voor respectievelijk olaparib en chemotherapie. Neveneffecten dwongen onderzoekers de behandeling te stoppen bij 4.9% van de olaparib patiënten en bij 7.7% van de patiënten die chemotherapie kregen. De meest voorkomende neveneffecten in de olaparib-arm waren misselijkheid en anemie, terwijl chemotherapie vooral geassocieerd was met een verlaagd aantal witte bloedcellen, anemie, vermoeidheid en uitslag op handen en voeten. De kwaliteit van leven werd ook geëvalueerd in de studie en bleek significant beter te zijn met olaparib dan met chemotherapie (p= 0.0035). Op basis daarvan stelden de auteurs dat olaparib bij voorkeur vroeg ingezet moet worden bij deze patiënten aangezien het de levenskwaliteit langer op peil houdt en patiënten langer vrij blijven van de ongemakken van intraveneuze chemotherapie.
Samengevat vormt de OlympiAD het eerste bewijs voor een klinisch voordeel van een behandeling met een PARP remmer ten opzichte van een behandeling met chemotherapie bij vrouwen met borstkanker en een kiembaan mutatie in BRCA1/2. Dit is de eerste van vier fase III studies waarin een PARP remmer getest wordt bij borstkanker.
Referentie
Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCA mutation (gBRCAm). Presented at ASCO 2017; Abstract LBA4.
