Significant verbeterde progressievrije overleving met cabozantinib bij patiënten met eerder behandelde, radioactief jodiumrefractaire schildklierkanker
Resultaten van de fase III COSMIC-311-studie, waarbij de werkzaamheid van cabozantinib werd onderzocht bij de behandeling van radioactief jodiumrefractaire, gedifferentieerde schildklierkankerpatiënten, die na maximaal twee eerdere behandelingen met vasculair endotheliale groeifactor receptor-doelgerichte therapie progressie vertoonden, en waarbij aanwijzingen werden gevonden dat cabozantinib de ziekteprogressie significant vertraagt zonder onverwachte toxiciteit.
Patiënten met radioactief jodiumrefractaire, gedifferentieerde schildklierkanker (‘differentiated thyroid cancer’, DTC) die na eerdere behandelingen met vasculair endotheliale groeifactor receptor (VEGFR)-doelgerichte therapie progressie vertonen hebben een slechte prognose met weinig therapeutische opties. Cabozantinib is een remmer van VEGFR2, MET, AXL en RET, die allen betrokken zijn in de pathogenese van DTC. In overeenstemming daarmee vertoont cabozantinib klinische activiteit bij patiënten met radioactief jodiumrefractaire DTC in fase I- en II-studies. Op basis van deze bevindingen is de fase III COSMIC-311-studie opgezet om de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van cabozantinib versus placebo te onderzoeken in de genoemde patiëntengroep.
Opzet van de COSMIC-311-studie
In een dubbelblinde fase III-studie werden patiënten gerandomiseerd (2:1) naar ofwel cabozantinib (60 mg eenmaal daags) of placebo. Patiënten uit de placeboarm konden overstappen naar open-label cabozantinib indien er sprake was van progressie, die bevestigd was door een onafhankelijk radiologiepanel, conform de RECIST 1.1-criteria. Om aan de studie deel te nemen moesten patiënten minstens 16 jaar oud zijn, een lokaal gevorderde of gemetastaseerde DTC hebben en refractair zijn op radioactieve jodiumtherapie of hiervoor niet in aanmerking komt. Daarnaast moesten ze een eerdere behandeling met lenvatinib of sorafenib zijn ondergaan, en ziekteprogressie vertonen tijdens of na behandeling van maximaal 2 VEGFR-remmers. Andere toelatingscriteria waren een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 en een serum-schildklierstimulerendhormoonniveau onder 0,5 mIU/L. Primaire eindpunten van de studie waren objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) bij de eerste 100 gerandomiseerde patiënten en progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) in alle patiënten. Tumoren werden gedurende 12 maanden elke 8 weken onderzocht, en na die 12 maanden conform RECIST v1.1. De behandeling ging door totdat er geen klinisch voordeel meer was, of onaanvaardbare toxiciteit was ontstaan.
Progressievrije overleving en objectief responspercentage
Per 19 augustus 2020 waren er 187 patiënten in de studie opgenomen, waarvan 125 in de cabozantinib-arm en 62 in de placeboarm. De mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 55% van hen was vrouw en 63% was eerder met lenvatinib behandeld geweest. De patiënten in de cabozantinibarm vertoonden een hoger percentage bot- en leveruitzaaiingen, wat vaak met een slechtere prognose in verband wordt gebracht.
Na een mediane follow-up van 6,2 maanden liet een geplande tussenanalyse een significante verbetering in PFS zien in vergelijking tot placebo (HR [95%-BI]: 0,22 [0,13-0,36], p< 0,0001), waarna verder inclusie van patiënten stopte. In alle vooraf vastgestelde subgroepen resulteerde cabozantinib in betere uitkomsten dan placebo, inclusief bij patiënten boven 65 jaar, met eerdere behandeling met lenvatinib en ongeacht het aantal behandelingen met VEGFR tyrosinekinaseremmers. De ORR was 15% voor cabozantinib en 0% in de placeboarm (p=0,028) maar behaalde niet de vooraf vastgestelde criteria voor statistische significantie (p<0,01).
Een progressievrije overleving van minstens 16 weken werd bereikt door 45% van de deelnemers in de cabozantinibarm versus 27% in de placeboarm. Follow-up van minimaal 6 maanden liet zien dat bij 76% van de patiënten die met cabozantinib behandeld waren een afname van laesies optrad, tegenover 29% van de patiënten die placebo ontvingen. Er werd een gunstigere algehele overleving (‘overall survival’, OS) waargenomen bij cabozantinib versus placebo (HR [95%-BI]: 0,54 [0,27–1,11]).
De mediane behandelduur was 4,4 maanden bij cabozantinib en 2,3 maanden bij placebo. Bij 57% van de patiënten die cabozantinib toegediend kregen, moest de dosis aangepast worden wegens bijwerkingen; in de placeboarm was dat in 5% van de gevallen nodig. Bij 5% van de patiënten in de cabozantinibarm moest de behandeling wegens bijwerkingen gestaakt worden, in de placeboarm gebeurde dat in geen enkel geval. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren diarree (51% tegen 3%), hand-voet-huidreacties (46% tegen 0%), hoge bloeddruk (28% tegen 5%), vermoeidheid (27% tegen 8%) en misselijkheid (24% tegen 2%). Ernstige bijwerkingen van graad 3 of 4 werden gemeld bij 57% van de patiënten die cabozantinib kregen en bij 26% van de patiënten in de placebogroep. Er werden geen sterfgevallen gemeld in beide armen van de studie.
Conclusies
Cabozantinib liet een klinisch en statistisch significante verbetering in PFS zien in vergelijking met placebo bij patiënten met radioactief jodiumrefractair, gedifferentieerd schildklierkanker die eerder VEGFR-doelgerichte therapie hadden ondergaan, zonder onverwachte toxiciteit. Bovendien werden betere ORR-resultaten gezien bij cabozantinib dan bij placebo, hoewel het verschil niet statistisch significant was. De bevindingen van de COSMIC-311-studie wijzen erop dat cabozantinib een mogelijke nieuwe behandeloptie kan zijn voor eerder behandeld radioactief jodiumrefractair gedifferentieerd schildkliercarcinoom.
Referentie
Brose MS, et al. Cabozantinib versus placebo in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer who have progressed after prior VEGFR-targeted therapy: Results from the phase 3 COSMIC-311 trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 6001.
