Ceritinib is effectiever dan chemotherapie bij voorbehandelde patiënten met niet-kleincellige longkanker met ALK-translocatie
De resultaten van de fase III ASCEND-5-studie toonden aan dat de tweedegeneratie ALK-remmer ceritinib de ziekteprogressie significant vertraagt in vergelijking met chemotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met ALK-translocatie, die eerder werden behandeld met crizotinib en chemotherapie. Deze bevindingen onderstrepen het feit dat het gebruik van een tweede ALK-remmer een groter voordeel heeft dan standaard chemotherapie bij ALK-positieve NSCLC-patiënten die progressie vertonen op crizotinib-behandeling. Op basis hiervan wordt sequentieel crizotinib gevolgd door een tweedegeneratie ALK-remmer, zoals ceritinib of alectinib, mogelijk de standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde, ALK-positieve NSCLC.
De huidige standaardbehandeling voor patiënten met gevorderde NSCLC en translocatie in het ALK-gen bestaat uit crizotinib. Het merendeel van de patiënten ontwikkelt echter onder deze behandeling resistentie tegen crizotinib, waarna zij in de tweede lijn meestal chemotherapie krijgen. De fase I ASCEND-1-studie toonde voor ceritinib een robuuste antitumoractiviteit aan bij ALK-positieve NSCLC-patiënten. Deze studie includeerde zowel ALK-remmer-naïeve patiënten als patiënten die eerder met crizotinib waren behandeld. De bevindingen van deze studie werden bevestigd in de ASCEND-2-studie, waarin ceritinib langdurige responsen induceerde bij ALK-positieve NSCLC-patiënten die ziekteprogressie vertoonden na chemotherapie en crizotinib. Tijdens de ESMO 2016 werden de resultaten van de fase III ASCEND-5-studie gepresenteerd, waarin ceritinib werd vergeleken met tweedelijnschemotherapie bij met crizotinib voorbehandelde patiënten.
De ASCEND-5-studie includeerde 231 patiënten met gemetastaseerde, ALK-positieve NSCLC en ziekteprogressie bij aanvang van de studie. De inclusiecriteria omvatten naast een eerdere behandeling met crizotinib, 1 of 2 eerdere lijnen chemotherapie (inclusief ten minste één platinum-gebaseerd regime). De patiënten werden gerandomiseerd tussen ceritinib (750 mg eenmaal daags) of chemotherapie (pemetrexed 500 mg/m2 [n=40] of docetaxel 75 mg/m2 [n=73] elke 21 dagen). Patiënten bij wie progressie optrad onder chemotherapie mochten overstappen naar de ceritinib-arm. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) per onafhankelijke review.
De mediane duur van de behandeling in de ceritinib-arm bedroeg 30,3 weken tegenover 6,3 weken met chemotherapie. Na een mediane follow-up van 16,5 maand bleek ceritinib te zijn geassocieerd met een significant langere PFS dan chemotherapie: mediane PFS 5,4 maanden versus 1,6 maanden (HR [95%-BI]: 0,49 [0,36-0,67]; p<0,001). Dit PFS-voordeel van ceritinib was onafhankelijk van factoren als leeftijd, sekse, ras, aanwezigheid van hersenmetastasen op uitgangsniveau, WHO-performancestatus, rokersgeschiedenis en eerdere respons op crizotinib. Een hoger percentage patiënten vertoonde een respons op ceritinib ten opzichte van chemotherapie (objectief responspercentage [‘objective response rate’, ORR] 39,1% versus 6,9%, p<0,001) Er kon echter geen verschil in totale overleving (‘overall survival’, OS) worden aangetoond tussen ceritinib en chemotherapie. Dit is waarschijnlijk een gevolg van de cross-over van 75 patiënten van chemotherapie naar ceritinib.
Patiënten in de ceritinib-arm hadden vergelijkbare bijwerkingen als patiënten in de fase I- en II-studies. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen van ceritinib waren misselijkheid (7,8%), braken (7,8%) en diarree (4,3%). In de chemotherapie-arm werden het vaakst neutropenie (15,5%), vermoeidheid (4,4%) en misselijkheid (1,8%) gerapporteerd als hooggradige bijwerkingen. In vergelijking met chemotherapie verbeterde ceritinib de patiënt-gerapporteerde uitkomsten significant, waaronder kankerspecifieke symptomen en algehele gezondheidsstatus (p<0,05).
Samengevat is de gepresenteerde studie de eerste gerandomiseerde studie die een tweedegeneratie ALK-remmer vergelijkt met standaard tweedelijnschemotherapie bij ALK-positieve patiënten die progressie vertoonden op de standaard eerstelijnsbehandeling (crizotinib). Deze studie toonde aan dat ceritinib tot een significant langere PFS leidt dan chemotherapie. Op basis van deze resultaten wordt een tweedegeneratie ALK-remmer, zoals ceritinib of alectinib, volgend op sequentieel crizotinib mogelijk de nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd, ALK-positief NSCLC.
Referentie
Scagliotti G, Kim T, Crinò L, et al. Ceritinib vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastoc lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study. ESMO 2016, Abstract LBA42_PR.
