Significante verlenging van overleving door toevoeging van abemaciclib aan fulvestrant bij patiënten met gevorderde borstkanker
Resultaten van de MONARCH 2-studie toonden een statistisch en klinisch relevante levensverlenging van 9,4 maanden door toevoeging van de CDK4/6-remmer abemaciclib aan fulvestrant bij pre-, peri- en postmenopauzale vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker die progressie vertoonden op hormoontherapie. De toevoeging van abemaciclib aan fulvestrant resulteerde tevens in een verlenging van 60% van de tijd tot chemotherapie. De mediane tijd van inclusie tot de start van de chemotherapie voor patiënten behandeld met abemaciclib plus fulvestrant bedroeg meer dan 4 jaar.
Achtergrond
De afgelopen jaren hebben CDK4/6-remmers hun plek ingenomen in de standaardbehandeling van vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker. Abemaciclib is een selectieve CDK4/6-remmer die continu, tweemaal daags oraal wordt toegediend. Resultaten van de fase III MONARCH 3-studie vestigden de combinatie van abemaciclib met een aromataseremmer als standaard eerstelijnsbehandeling voor vrouwen met gevorderde HR-positieve borstkanker. De MONARCH 2-studie deed hetzelfde met de combinatie abemaciclib en fulvestrant voor patiënten na progressie op endocriene therapie (ET). In MONARCH 2 resulteerde de toevoeging van abemaciclib aan fulvestrant in een significante verlenging van de progressievrije overleving (PFS; mediaan 16,4 versus 9,3 maanden; HR 0,553 [95%-BI 0,449-0,681]; p<0,001), evenals een significante toename van het percentage patiënten met een respons (objectief responspercentage [ORR]: 48,1% versus 21,3%). Tijdens een presidential session van ESMO 2019 werden de resultaten met betrekking tot de totale overleving (OS) van deze studie gepresenteerd.
Trial set-up
In de MONARCH 2-studie werden 669 patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker gerandomiseerd naar abemaciclib (150 mg bid) in combinatie met fulvestrant (500 mg; n=446) of placebo plus fulvestrant (n=223). Stratificatie vond plaats op basis van locatie van metastasering (visceraal, alleen bot of anders) en ET-resistentie (primair of secundair). Pre-, peri- en postmenopauzale vrouwen die niet eerder waren behandeld met chemotherapie en niet meer dan 1 lijn ET in de adjuvante setting hadden gehad, konden deelnemen. Het primaire eindpunt was PFS, terwijl OS een belangrijk secundair eindpunt was. Daarnaast was tijd tot chemotherapie een verkennend eindpunt.
Resultaten
Circa 60% van de patiënten geïncludeerd in de MONARCH 2-studie hadden hun meest recente ET in de (neo)adjuvante setting ontvangen; slechts 40% kreeg ET voor gemetastaseerde ziekte. Driekwart had progesteronreceptor-positieve ziekte, 60% had een ECOG-performancestatus 0 en 80% was postmenopauzaal ten tijde van de start van de studie. Circa 55% had viscerale metastasen en een kwart alleen botmetastasen.
De mediane follow-up van de hier gepresenteerde analyse bedroeg 47,7 maanden. Ten tijde van de analyse was 17% van de patiënten in de abemaciclib-arm nog onder behandeling tegenover 4% in de placeboarm. Uit de geüpdatete PFS-analyse bleek dat de mediane PFS voor abemaciclib + fulvestrant 16,9 maanden bedroeg vergeleken met 9,3 maanden voor patiënten in de placebo + fulvestrant-arm (HR 0,536 [95%-BI 0,445-0,645], p<0,0001). Na 36 maanden was de PFS in de combinatiearm bijna driemaal hoger dan in de controlearm (29,9% versus 10,1%). De mediane OS was verlengd van 37,3 maanden in de controlearm naar 46,7 maanden in de abemaciclib + fulvestrant-arm: een significant OS-voordeel van 9,4 maanden (HR 0,757 [95%-BI 0,606-0,945]; p<0,0137). Dit OS-voordeel was consistent in alle onderzochte subgroepen, en zelfs iets meer uitgesproken bij patiënten met slechte prognostische factoren zoals viscerale metastasen (mediane OS: 40,3 versus 32,2 maanden; HR 0,675 [95%-BI 0,511-0,891]) en primaire ET-resistentie (mediane OS: 38,7 versus 31,5 maanden; HR 0,686 [95%-BI 0,451-1,04]). In een verkennende analyse naar de tijd tot chemotherapie hadden patiënten in de controlearm een mediane tijd tot chemotherapie van 22,1 maanden, terwijl dit in de abemaciclib+fulvestrant-arm 50,2 maanden was (HR 0,625 [95%-BI 0,501-0,779]; p<0,0001). Patiënten met de combinatiebehandeling kunnen dus meer dan 4 jaar zonder chemotherapie.
De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen in de abemaciclib-arm waren neutropenie (29,7%), diarree (14,5%) en leukopenie (11,1%). Er werden geen onbekende bijwerkingen gerapporteerd in deze analyse.
Conclusie
De toevoeging van abemaciclib aan fulvestrant resulteerde in een significante verlenging van de OS met 9,4 maanden bij patiënten met HR-positieve, Her2-negatieve gevorderde borstkanker die progressie vertoonden op ET, onafhankelijk van hun menopauzale status. Dit OS-voordeel werd gezien bij alle subgroepen, waaronder ook patiënten met slechte prognostische factoren. Daarnaast verlengde abemaciclib de tijd tot chemotherapie met 60%. Er waren geen nieuwe onbekende bijwerkingen. Een analyse van de MONARCH 2-studie met nog langere follow-up wordt verwacht.
Referentie
Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH-2: Overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER- advanced breast cancer. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; Abstract LBA6.
