DESTINY-CRC01: een fase II-studie naar trastuzumab deruxtecan bij patiënten met HER2-positief gemetastaseerd colorectaalcarcinoom

DESTINY-CRC01 is een fase II, open label, multicentrische studie naar trastuzumab deruxtcan bij patiënten met HER2-positief gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Binnen 3 cohorten kregen patiënten elke 3 weken 6,4 mg/kg trastuzumab deruxtecan. In het cohort met een hoge HER2-expressie was het objectief responspercentage 45,3%, terwijl er geen responsen werden gezien in de 2 cohorten met een lage HER2-expressie. Het bijwerkingenprofiel was consistent met bevindingen uit eerdere studies.

Achtergrond

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-conjugaat, dat bestaat uit 3 componenten: een anti-HER2 antilichaam, een topoisomerase I-remmer en een splitsbaar tetrapeptide gebaseerde verbinder. Eerdere studies hebben veelbelovende activiteit van T-DXd laten zien bij gevorderde HER2-positieve tumoren. In DESTINY-CRC01 werd T-DXd onderzocht bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerd colorectaalcarcinoom (mCRC). Tijdens ASCO 2020 presenteerde Salvatore Siena de resultaten van deze fase II, open label, multicentrische studie.

Methode

Patiënten met bevestigde HER2-positieve, wildtype RAS mCRC die progressie vertoonden op minstens 2 eerdere behandelregimes, kregen elke 3 weken 6,4 mg/kg T-DXd. De patiënten werden verdeeld in 3 cohorten op basis van hun HER2-expressie: cohort A: HER2 IHC 3+ of IHC 2+/ISH+; cohort B: IHC 2+/ISH−; en cohort C: IHC 1+. De primaire uitkomstmaat was het bevestigd objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) in cohort A beoordeeld door een onafhankelijke centrale reviewcommissie. Secundaire uitkomstmaten waren het percentage ziektecontrole (‘disease control rate’, DCR) – de som van complete responsen (CR), partiële responsen (PR) en stabiele ziekte (‘stable disease’, SD) –, responsduur (‘duration of response’, DOR), progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), algehele overleving (‘overall survival’, OS), en ORR in de cohorten B en C.

Resultaten

Op het moment van data cut-off (9 augustus 2019) hadden 78 patiënten T-DXd ontvangen: 53 patiënten in cohort A, 7 in cohort B en 18 in cohort C. De mediane leeftijd was 58,5 jaar, 52,6% van de patiënten was man en 89,7% had linker colon- of rectumcarcinoom. Het mediane aantal eerdere behandelregimes was 4 en alle patiënten hadden eerder irinotecan ontvangen. De mediane behandelduur was 3,5 maanden (95% BI: 2,1-4,3 maanden) bij alle patiënten en 4,8 maanden in cohort A (95% BI: 3,9-5,8 maanden). In totaal ging 38.5% van de patiënten door met de T-DXd-behandeling.

In cohort A was het bevestigd ORR 45,3% (95% BI: 31,6%-59,6%), waarvan 1 CR, 23 PR’s en 20 patiënten met SD, resulterend in een DCR van 83,0% (95% BI: 70,2%-91,9%). De mediane DOR was niet bereikt (95% BI: 4,2 maanden – niet bereikt). Het ORR bij patiënten met een eerdere anti-HER2-behandeling was 43,8% (95% BI: 19,8%-70,1%). De mediane PFS was 6,9 maanden en de mediane OS werd niet bereikt. Er werden geen responsen geobserveerd in cohorten B en C.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor 61,5% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen (≥15%) waren een verlaagd aantal neutrofielen (21,8%) en anemie (14,1%). Bij 7 patiënten (9,0%) leidden deze bijwerkingen tot het stoppen met de behandeling. Vijf patiënten (6,4%) had interstitiële longziekte, die door de onafhankelijke reviewcomissie werd beoordeeld als gerelateerd aan T-DXd, met een mediane onset periode van 80 dagen (bereik: 22 – 130 dagen).

Conclusie

De onderzoekers concluderen dat T-DXd in een dosering van 6,4 mg/kg elke 3 weken aanzienlijke en duurzame activiteit laat zien bij patiënten met HER2-positieve mCRC die refractair zijn voor standaardtherapieën. Er werden geen responsen gezien in de 2 mCRC-cohorten met een lage HER2-expressie. Het bijwerkingenprofiel was consistent met bevindingen uit eerdere studies. Interstitiële longziekte is wel een belangrijk risico en vereist zorgvuldige herkenning en tijdige interventie. Deze data laten dat T-DXd een mogelijke behandeloptie zou kunnen zijn voor patiënten met gevorderde HER2-positieve CRC.

Referentie

Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav KPS, et al. A phase II, multicenter, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): DESTINY-CRC01. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 4000.