Nimotuzumab verbetert algehele overleving significant bij KRAS-wildtype gevorderd pancreascarcinoom
Patiënten die in een gevorderd stadium gediagnosticeerd worden met pancreascarcinoom hebben een slechte prognose. Daarom is er een grote vraag naar betere behandelopties. In de Chinese fase II-studie NOTABLE bleek dat de mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) langer was voor patiënten die de combinatie nimotuzumab + gemcitabine toegediend kregen dan voor degenen die gemcitabine + placebo kregen. Dit effect was het meest zichtbaar bij patiënten die geen operatie aan de galwegen nodig hadden.
Pancreas- of alvleesklierkanker is een van de dodelijkste maligne tumoren, en bij diagnose is in 80% van de gevallen al sprake van gevorderde ziekte. Met de huidige behandelingen is een mediane OS (mOS) van 6 tot 8 maanden het hoogst haalbare. Derhalve bestaat er een grote onbeantwoorde vraag naar behandelingen die de overleving van patiënten met gevorderde pancreaskanker kunnen verbeteren.
Nimotuzumab is een anti-EGFR monoklonaal antilichaam dat de interacties van EGFR kan verstoren met zijn ligand, specifiek de EGFR-signaalroute kan blokkeren, EGFR-endocytose en degradatie kan opwekken en dat mogelijk werkzaam kan zijn als behandeling voor gevorderde pancreaskanker. In de Duitse fase II PCS07-studie was al aangetoond dat nimotuzumab plus gemcitabine vergeleken met placebo plus gemcitabine voor een significante verbetering in mOS zorgde bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde pancreaskanker, vooral bij de subgroep met KRAS-wildtype. De NOTABLE-studie wil de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel in deze setting verder onderzoeken.
Studieopzet
De NOTABLE-studie is een prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde dubbelblinde multicenter fase III-studie. Patiënten met histologisch bevestigde lokaal gevorderde of uitgezaaide pancreaskanker werden gerandomiseerd behandeld met ofwel nimotuzumab (400 mg, eenmaal per week) gevolgd door gemcitabine (1000 mg/m2 op dag 1, 8 en 15 elke vier weken), of placebo plus gemcitabine tot aan progressie of onaanvaardbare toxiciteit. De patiënten moesten tussen 18 en 75 jaar oud zijn, minstens 1 meetbare laesie zoals geëvalueerd met de RECIST v1.1 criteria, KRAS-wildtype zijn en een Karnofsky performance status van minstens 60 hebben. Primair eindpunt was algehele overleving (OS), secundaire eindpunten waren onder mee progressievrije overleving (PFS), objectieve respons (ORR) en het bijwerkingenprofiel.
Resultaten
In totaal werden 92 patiënten uit China gerandomiseerd toegewezen aan behandeling met nimotuzumab-gemcitabine (Nimo-Gem, n= 46), óf placebo-gemcitabine (placebo-Gem, n= 46). Beide groepen waren evenwichtig verdeeld wat betreft demografische gegevens en klinische kenmerken. Na een mediane opvolging van 55,3 maanden was de mOS voor de patiënten in de Nimo-Gem-groep langer dan die in de placebo-Gem-groep (10,9 versus 8,5 maanden (HR [95%BI]: 0,50[0,06-0,94], p= 0,024 aan de hand van RMST-log test). De 1-jaars overleving was 43,6% in de Nimo-Gem-groep en 26,7% in de placebo-Gem-groep, en de 3-jaars overleving was respectievelijk 13,9% en 2,7%. In de per-protocol set was de OS ook significant verbeterd voor Nimo-Gem vergeleken met placebo-Gem. De verbetering in OS bij patiënten die geen operatie aan de galwegen nodig hadden was respectievelijk 11,9 tegen 8,5 maanden. Bij degenen die niet eerder geopereerd waren was dat 15,8 tegen 6,0 maanden.
Nimo-Gem zorgde ook voor een grotere verbetering in mediane PFS vergeleken met placebo-Gem, met een 44% reductie van het risico op progressie (4,2 tegen 3,6 maanden, HR[95%BI]: 0,56[0,12-0,99], p= 0,013 aan de hand van RMST-log test). De PFS van patiënten die geen operatie vanwege een obstructie van de galwegen hadden ondergaan was 5.5 tegen 3.4 maanden in de Nimo-Gem en placebo-Gem groepen respectievelijk (HR[95%BI]: 0,50[0,29-0,86]). Bovendien verlengde Nimo-Gem de mediane duur tot progressie (4,7 tegenover 3.7 maanden, HR[95%BI]: 0,67[0,39-1,15], p= 0,137). Het percentage ziektecontrole met Nimo-Gem was licht verbeterd in vergelijking met placebo-Gem (68,3% tegen 63,4%, p= 0,641). Incidentie van bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar. De meest voorkomende bijwerkingen met graad 3 in de Nimo-Gem groep waren leukopenie (11,1%), neutropenie (8,9%) en trombocytopenie (6,7%). Er werden geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen met graad 4 of 5 geconstateerd.
Conclusie
De combinatie van nimotuzumab met gemcitabine verbetert de OS en PFS bij patiënten met KRAS-wildtype lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom, met een gunstig bijwerkingenprofiel. Als zodanig levert de NOTABLE-studie een doorbraak in de behandeling van gevorderde pancreaskanker. Het luidt een nieuw tijdperk in waarin doelgerichte behandelingen op basis van een biomarker kunnen worden ingezet bij patiënten met pancreaskanker. De uitkomsten van deze studie beiden perspectief voor een groep patiënten met zeer moeilijk behandelbare gevorderde pancreaskanker.
Referentie
Qin S, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K‐ RAS wild‐type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized‐controlled, double‐blinded, multicenter, and phase III clinical trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract LBA4011.
