Eerstelijns pembrolizumab plus chemotherapie verlengt de overleving bij gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom met een hoge PD-L1-expressie

Op basis van de resultaten van de fase III KEYNOTE-024-studie staat pembrolizumab op het punt om de nieuwe standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met hoge expressie van PD-L1 te worden. In deze studie, waarin patiënten werden geïncludeerd bij wie op minstens 50% van de tumorcellen PD-L1 tot expressie komt, verbeterde pembrolizumab significant de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) in vergelijking met chemotherapie. Bovendien was de algehele overleving (‘overall survival’, OS) ook significant beter. In de pembrolizumab-groep was 60% nog in leven na 12 maanden, tegenover 54% in de chemotherapie-groep.¹ In een tweede studie waarin een PD-L1 remmer werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling (CheckMate 026-studie) werd geen verbeterde PFS gezien van nivolumab ten opzichte van chemotherapie bij patiënten met minstens 5% PD-L1-expressie.²

Pembrolizumab is een antilichaam gericht tegen PD-1 en is goedgekeurd voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd NSCLC bij wie PD-L1 tot expressie komt in de tumorcellen. In de KEYNOTE-024-studie zijn in totaal 305 onbehandelde patiënten met gevorderd NSCLC en een PD-L1-tumorproportiescore (‘tumor proportion score’, TPS) van minstens 50% (dat wil zeggen dat op minstens 50% van de tumorcellen PD-L1 tot expressie komt) gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab (200 mg Q3W in 35 cycli), of 4 tot 6 cycli platina gebaseerde doublet chemotherapie (cisplatine + pemetrexed, carboplatine of cisplatine + gemcitabine, carboplatine plus paclitaxel; keuze aan de onderzoeker), met de mogelijkheid tot onderhoudsbehandeling met pemetrexed voor patiënten met non-squameus NSCLC. Patiënten met activerende mutaties in EGFR, ALK, of ROS werden uitgesloten van deelname in de studie.

Na een mediane follow-up van 11,2 maanden was 48% van de patiënten in de pembrolizumab-arm nog onder behandeling, in vergelijking met 10% in de chemotherapie-arm. In totaal maakte 44% van de patiënten in de chemotherapie-arm gebruik van de mogelijkheid om over te stappen naar pembrolizumab. Bij patiënten in de pembrolizumab-arm was de mediane PFS 4 maanden langer dan in de chemotherapie-arm (mediane PFS: 10,4 versus 6,0 maanden; HR[95%-BI]: 0,50[0,37-0,68], p<0,001). Na 12 maanden was bij 48% van de pembrolizumab-groep geen progressie opgetreden. In de chemotherapie-groep was dit bij 15% van de patiënten het geval. Deze betere PFS-resultaten vertaalden zich ook in een significant betere OS met pembrolizumab. Na 12 maanden was 70% van de patiënten in de pembrolizumab-arm nog in leven, terwijl dit slechts voor 54% in de groep met chemotherapie gold (mediane OS in beide armen niet bereikt, HR[95%-BI]: 0,60[0,41-0,89]; p=0,005). Dit voordeel op de OS is des te opvallender gezien het grote aantal patiënten dat overstapte naar een andere behandeling (50% cross-over: 44% binnen de studie, 6% naar een andere anti-PD1/PD-L1-therapie).¹

Een interessante bevinding was dat ook graad 3/4 bijwerkingen met pembrolizumab minder vaak voorkwamen dan met chemotherapie: 26% versus 51%. In totaal staakten 11 patiënten (7%) de behandeling met pembrolizumab vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen, tegenover 16 (11%) in de chemotherapie-groep.¹

Samenvattend verminderde pembrolizumab het risico op ziekteprogressie met 50% ten opzichte van chemotherapie. Bovendien was het risico op overlijden eveneens 40% kleiner, ondanks 50% cross-over in deze studie. Op basis van deze bevindingen wordt pembrolizumab waarschijnlijk de nieuwe standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderd NSCLC met een hoge PD-L1-expressie en zonder activerende oncogenmutaties.

Een tweede studie waarin een PD-L1-checkpointremmer werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling voor gevorderd NSCLC (CheckMate 026-studie) liet geen verbeterde PFS gezien met nivolumab ten opzichte van chemotherapie. Het grote verschil tussen deze studie en KEYNOTE-024 is dat de inclusiecriteria wat betreft PD-L1-expressie veel minder strikt waren in CheckMate 026. In CheckMate 026 werden patiënten geïncludeerd met een PD-L1 TPS van minstens 1%, in vergelijking met 50% in KEYNOTE-024. Onder de 423 patiënten met een TPS van minstens 5% die in CheckMate 026 werden geïncludeerd, bedroeg de mediane PFS 4,1 maanden met nivolumab versus 5,9 maanden met chemotherapie (HR[95%-BI]: 1,15[0,91-1,45]; p=0,25).² De OS was 14,4 maanden met nivolumab en 13,2 maanden met chemotherapie (HR[95%-BI]: 1,02[0,80-1,30]). Van nivolumab werden geen nieuwe bijwerkingen gesignaleerd en nivolumab was minder toxisch dan chemotherapie.

In een commentaar op CheckMate 026 gaf prof. Johan Vansteenkiste (UZ Leuven, België) de ruime inclusiecriteria, met een PD-L1-drempel van slechts 1% of meer, als meest waarschijnlijke reden voor de afwezigheid van PFS-voordeel. De standaard eerstelijnsbehandeling met platina-doublet chemotherapie in dit onderzoek gaf een mediane PFS van ongeveer 6 maanden. Om dit te verbeteren met een PD-L1-remmer is een striktere PD-L1-drempel waarschijnlijk noodzakelijk.

Referenties

1. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson A, et al. KEYNOTE-024: pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%. Presented at ESMO 2016; Abstract LBA8_PR.
2. Socinski M, Creelan B, Horn L, et al. CheckMate 026: A phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as first-line therapy for stage IV/Recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive NSCLC. Presented at ESMO 2016; Abstract LBA7_PR.